发热（fever）是重症脑血管疾病急性期常见的临床表现，约90%的患者在病程前7 d出现发热^[1]，且与继发性脑损伤及不良预后相关^[2]。体温每升高1℃，不良预后的风险增加2.2倍^[3]。缺血性卒中患者起病24 h内发热，短期病死率增加2倍^[4]，而蛛网膜下腔出血（SAH）及脑出血（ICH）患者起病72 h内出现发热，则被认为与血肿扩大及神经功能预后不佳相关^[5]。发热导致神经兴奋性氨基酸（谷氨酸、多巴胺等）水平上升、氧自由基释放增加、加重皮层播散去极化、破坏血脑屏障及细胞骨架的稳定性，进一步增加脑水肿、加剧脑组织氧代谢需求、氧债增加导致脑组织缺氧^[6]。大量动物研究及临床观察性研究亦提示，控制发热与脑灌注压力改善、脑梗死面积减少、交感兴奋性减低相关^[7-8]。因此，体温管理是重症脑血管疾病集束化治疗中不可或缺的组成部分^[9-10]。

然而，暴露因素（exposure）与结局（outcome）的相关性不等同于因果性，正如低温治疗的随机对照研究（RCT）在神经重症其他常见疾病如特重型颅脑损伤^[11]及惊厥性癫痫持续状态^[12]中得到的阴性结果。关于重症脑血管疾病体温管理的目标、策略、可能获益及风险，依然存在许多争议。2024年9月，INTREPID研究结果公布，该研究是迄今关于重症脑血管体温管理样本量最大的RCT研究，计划入选来自7个国家43个ICU的1 186名重症脑血管疾病急性期患者，随机分为预防发热（使用自动体表控温设备将体温控制在37℃，持续14 d或转出ICU）和常规治疗组（体温超过38℃即积极处理发热），研究因中期分析证明次要终点（principal secondary endpoint）无效而提前终止，结果发现与常规降温治疗相比，使用体表控温设备可有效控制重症脑血管患者体温，但并不能降低3个月的不良神经结局比例^[13]。INTREPID结果公布，可能对重症脑血管体温管理临床实践产生新的影响，同时问题与挑战依旧。

1 目标何在，是低温治疗还是预防发热？

事实上，低温治疗（therapeutic therapy, TH）作为人体疾病的一种治疗方法，已有长达几千年的历史，而人们认识到低温对神经系统损伤的保护作用也有着几百年的历史^[14]。既往大量动物实验表明，低温能降低神经细胞代谢率，降低脑损伤后的炎症反应，保护受损的神经元^[15]。2011年，5个国际专业协会建议用“目标体温管理(targeted temperature management, TTM)”取代“TH”及“轻度低温”^[16-17]，以强调体温管理的范围及其重要性。TTM包括TH、正常体温控制和发热治疗^[18]。正常体温控制是指核心温度控制为36.0~37.5℃^[19]，TH为应用物理方法配合药物将体温快速降到既定目标水平（32.0℃≤核心温度 < 36.0℃)，并维持在恒定的温度，一段时间后缓慢恢复至正常体温，并且避免体温反弹的过程^[20]。目前国际上TTM的应用正越来越多，已基本取代或涵盖了TH及轻度低温。

关于重症脑血管疾病TTM的目标设定，无论采用何种降温措施，诱导低温的温度范围大都设定在33~35℃。ICTuS2研究将目标体温设定为33℃，维持24 h并给予12 h复温过程^[21]。EURO-HYP1及COOLIST是2项“背靠背”发表的RCT研究，TTM目标为34℃~35℃并维持24 h^[22-23]。尽管COOLIST Ⅱ期临床试验证明了重症脑血管患者（平均NIHSS评分7~23分）实施诱导低温的可行性，但成功诱导至34、34.5℃及35℃的患者比例分别为0%、33%、100%，低温治疗过程中寒战很大程度上影响目标体温的达成。此外，诱导低温组肺炎和凝血功能异常的发生比例较高，但上述试验均因入组缓慢被提前终止，未能验证诱导低温对神经功能是否有改善作用。相对而言，预防发热策略将体温目标设定在36.5~37.0℃，由于更接近生理状态，寒战发生比例较低。包括INTERPID在内的3项研究预防发热的RCT试验同样证明了控温的可行性和实效性^{[13, 24-25]}，其中SAH及ICH患者控温效果更为明显，但不能降低神经功能不良预后。不良反应在预防发热及常规治疗组间差异无统计学意义。基于此，美国AHA/ASA脑血管疾病诊疗指南建议，急性缺血性脑卒中患者应积极治疗发热^{[9, 26]}，而SAH患者可考虑以预防发热为目标进行TTM治疗^[10]。

2 孰优孰劣，如何选择控制体温的方式？

实施TTM的常用方法包括体表降温、药物降温和血管内降温技术，体表降温又包括传统体表降温，包括冰袋、酒精擦浴、普通冰毯等及新型体表降温。其中，新型体表降温、药物降温和血管内降温是目前采用较多的方式。

新型体表降温用包裹式冰毯、冰垫包裹患者身体，设备有温度自动反馈调控系统，通过循环冷水或冷空气而达到降温目的。血管内降温设备通过置入下腔静脉的热交换导管来诱导低温，该种措施可严格控制核心温度，可实现快速降温速率、恒温期温度稳定及控制性复温，且温度变异度最小，血管内降温技术的最快降温速度能达1.5~4.5℃/h，能快速达到目标体温。药物降温则可选择NSAIDS药物如对乙酰氨基酚，通过阻断中枢环氧酶-2及降低前列腺素E2释放而降低体温。PAIS及PAIS2试验在急性脑血管疾病起病12 h内给予体温超过36.5℃的患者6 g/d对乙酰氨基酚并持续72 h，结果显示治疗组安全性良好但未能改善90 d mRS评分，但PAIS试验的事后分析提示对于体温在37~39℃的卒中患者，大剂量对乙酰氨基酚可能改善远期神经功能预后^[27-29]。

鲜有盲法RCT试验对比不同控温措施的效果，Mayer等^[30]通过前瞻性非盲随机对照试验对比了新型体表降温技术与传统冰毯，前者将使用水凝胶涂层的水能量传递垫片放置于大腿与躯干，结果显示新型体表降温措施降温速度更快、保持正常体温时间比例更高。有学者比较了降温设备冷却活性与神经功能预后的相关性，在对核心体温保持在36.5℃（膀胱温度）的患者进行分析，血管内降温设备回路中水浴温度更低（高冷却活性）与180 d mRS评分更低（mRS 0~2）相关^[25]。

需要注意的是，TTM过程中需关注不良反应和并发症情况。寒战是由于核心温度低于下丘脑体温调定点而引发的体温调节反射，是与TTM相关的最常见的不良反应，会导致患者达到目标温度的速度减慢，大量儿茶酚胺及氧自由基释放增加、氧代谢的需求增加，引起脑缺氧和继发性脑损伤加重。临床上寒战程度的评估可采用寒战评估量表^[31]。寒战的处理措施包括物理及药物治疗。物理措施为皮肤保暖，Badjatia等^[32]通过间接热卡仪测量能耗，结果提示使用空气逆加热毯可减轻寒战发生时的静息能耗。药物治疗可选择丁螺环酮、硫酸镁及哌替啶^[33]。

临床实践中，应根据患者疾病严重程度、ICU设备设置、医护人员的操作流程熟练程度及对并发症处理的能力综合考虑，选择适宜的控制措施。

3 重症脑血管疾病体温管理研究展望

首先，随着医学研究的钟摆向精准医学转变，我们是否有能力区别不同脑血管疾病、不同的损伤时期、不同的病理生理学过程对应着不同的“最适TTM温度”。已有学者提出，ICH患者体温在35~36.5℃可能减轻脑血肿旁水肿体积^[34]，是否需要针对不同ICH表型设计研究，从而找到更可能从TTM中获益的患者群体。

其次，重症脑血管患者常因意识情况受损、气道保护能力下降、机体免疫失调等情况导致感染，而感染性发热与中枢性发热的早期、快速鉴别仍存在挑战。感染性发热患者相对于控制体温，寻找并早期处理感染灶、及时抗感染治疗更为关键，未来是否可以通过疾病预测模型判断发热类型从而更为准确的处理发热。

再次，重视TTM并发症和不良反应的监测与处理。无论药物、体表或血管内降温措施，均可能在实施过程中出现不良反应，未来需加强医工共建，不断改进TTM仪器设备，实现“更生理、更高效、更无创、更可控”的控温方式。

总之，发热与重症脑血管疾病的不良预后相关，而体温管理是重症脑血管疾病治疗中的重要环节。综合现有的证据和信息，中华医学会神经病学分会发布了《中国重症卒中管理指南2024》^[35]，建议积极寻找发热病因，病因治疗的同时可考虑降温治疗。急性缺血性脑卒中患者体温控制在38℃内，TTM期间注意监测和预防寒颤。

最佳目标温度选择和降温措施不能一概而论。可以预见的是，在较长的一段时间内，重症脑血管患者最佳目标体温依然值得神经重症医生不断探索。

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