随着急诊医学的发展，血液净化技术已成为救治危重患者的重要手段。但与常规透析患者相比，急诊患者病情更为危重复杂，合并凝血功能障碍、血小板减少、肝功能衰竭十分常见；还有部分患者存在出血倾向或活动性出血，使急诊危重患者血液净化的抗凝治疗面临很大挑战。 

理想的抗凝药物应具有抗凝效果确切、出血风险小、易于监测、半衰期短、抗凝活性易于逆转等特点。目前临床常用的抗凝药物如普通肝素、低分子肝素、枸橼酸盐等，各有优缺点，无法完全满足急诊血液净化的抗凝需求。而无抗凝剂会增加管路内凝血风险，造成不必要的血液丢失及血小板消耗，使输血需求增加^[1-2]。

甲磺酸萘莫司他（Nafamostat Mesylate, NM）是一种合成的小分子新型抗凝药物，具有半衰期短、抗凝效果确切的优势，在日本和韩国广泛应用于血液净化的抗凝治疗，尤其是出血高风险患者^[3-5]。国内2022年发表的《连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南》（简称“抗凝指南”）中提到NM可用于出血高危患者^[6]；最新《抗凝技术在危重症肾脏替代治疗应用的中国专家共识2023版》（简称“2023版共识”）中，已经推荐NM用于重度出血风险、活动性出血及肝衰竭的患者^[2]，但NM在急诊领域的实际应用和经验非常有限。

本院急诊科救治一例肝功能衰竭、消化道出血合并急性肾衰竭的患者，在血液净化治疗过程中应用了NM抗凝，取得满意的抗凝效果。现对其临床资料总结如下，旨在对急诊危重患者血液净化的抗凝治疗提供参考。

1 资料与方法 1.1 病例资料

患者男性，41岁，因“腹泻、纳差10 d，皮肤巩膜黄染3 d”于2023年3月就诊于急诊科。既往8年前因酒精性肝硬化于外院行肝移植术，术后反复出现吻合口狭窄、梗阻性黄疸，多次于本院行ERCP下胆管支架术，术后胆红素可恢复正常；长期口服他克莫司、吗替麦考酚酯、熊去氧胆酸等药物；此次发病前10 d出现腹泻，黄稀便7~8次/d，伴呕吐、纳差，进食量明显减少，3 d前家属发现患者皮肤巩膜黄染，尿色加深，1 d前出现嗜睡，精神萎靡，遂就诊于本院急诊科。入院查体心率95次/min，血压76/46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO₂ 100%，嗜睡，皮肤巩膜黄染，腹部膨隆，无压痛，移动性浊音阳性，血气分析无呼吸衰竭，乳酸3 mmol/L，完善化验检查提示存在重度贫血[血红蛋白（hemoglobin, Hb）51 g/L]、血小板减少（62×10⁹/L）、黄疸[总胆红素（total bilirubin, T-Bil）280.4 μmol/L，结合胆红素（direct bilirubin, D-Bil）246.2 μmol/L]、低蛋白血症（白蛋白23.4 g/L）、肾功能不全（血肌酐215 μmmol/L）、肝性脑病（血氨209 μmol/L）、凝血功能障碍[（凝血酶原时间22.5 s，凝血酶原活动度（prothrombin time activity, PTA）38%，部分活化凝血酶原时间（activited partial thomboplastin time, APTT）正常，纤维蛋白原1.89 g/L，纤维蛋白降解产物28.8 μg/mL，D二聚体2.94 μg/mL]。

入院后给予积极抗感染、抗休克、保肝、降血氨、输红细胞及血浆等治疗，患者肌酐逐渐下降至157 μmol/L，但胆红素持续升高，T-Bil升至334 μmol/L，凝血功能障碍未见明显改善，完善腹部CT、肝脏MRI等检查，未发现胆道梗阻证据，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶正常，亦不支持胆道梗阻。综合考虑患者存在慢性肝病基础，短期内出现肝功能失代偿表现：包括进行性加重的黄疸（超过10倍上限）、凝血功能障碍（PTA < 40%）、肝性脑病等，急性肝功能衰竭诊断成立。

经积极治疗，入院1周后患者肾功能恢复正常，肝性脑病纠正；考虑入院时肾功能不全为容量不足导致肾前性因素可能性大；但凝血功能持续维持于PTA 35%~40%左右；黄疸进行性加重，T-Bil最高527 μmol/L，由本院肾内科行床旁胆红素吸附治疗3次；治疗后患者胆红素可降至200 μmmol/L左右，但停止治疗后胆红素再次升高至400 μmmol/L，同时出现上腹痛，联系消化科行ERCP术，术中见胆管吻合口轻度狭窄，胆总管结石，行取石术+胆管支架植入；但术后胆红素仍无下降，消化科再次行ERCP，放置鼻胆管引流，同时拔除胆管支架；胆红素仍波动于300~450 μmol/L。

入院1个月左右，患者肌酐逐渐升高，由正常升至200 μmmol/L左右，考虑肝肾综合征可能性大，给予特利加压素等治疗，尿量正常，但肌酐无明显下降。

入院第40天，患者突发呕血约500 mL，后迅速出现休克，心率120次/min，血压80/40 mmHg左右，Hb降至44 g/L，急诊胃镜提示食管胃底静脉曲张破裂出血，内镜下无法止血，行三腔二囊管压迫后仍有活动性出血，遂于当日夜间行急诊介入手术止血治疗。术后患者休克纠正，未再出现活动性出血，Hb稳定于70 g/L左右；但肾功能进一步恶化，肌酐逐渐升高，术后第4天升至417 μmol/L，尿量逐渐减少至无尿，并出现呼吸困难、无法平卧、双肺湿啰音等心衰表现，血二氧化碳结合力6.6 mmol/L。考虑患者肾功能衰竭合并少尿、心衰、代谢性酸中毒，开始急诊床旁血液滤过治疗。

1.2 血液净化治疗的实施

血液净化通路采取股静脉置管，置管过程中，发现患者血液处于高凝状态，穿刺针及注射器内迅速形成血栓。患者活动性消化道出血，存在肝素禁忌；肝功能衰竭，应用枸橼酸存在较大的蓄积风险；首次血滤时，尝试采取无抗凝剂策略，但上机2 h即出现滤器内及静脉壶内血栓形成，不得不更换滤器和管路重新开始治疗。后续的血液净化治疗，选择了NM（江苏杜瑞制药，50 mg/支，粉针剂）作为抗凝剂。

具体方法为，NM 100 mg用5%葡萄糖注射液5ml溶解后，加入0.9%氯化钠注射液15 mL，配成5 mg/mL溶液，滤器前持续泵入进行抗凝。上机前第一次管路预充采用盐水，第二次使用盐水500 mL加入NM 20 mg（先用葡萄糖溶解）对血液回路进行预充^[2]。肾脏替代治疗选择CVVH模式，血流速150~180 mL/min，超滤率200~300 mL/h，治疗时长8~12 h/次，根据患者血流动力学状态及水负荷情况由临床医生决定。使用NM抗凝后，滤器及管路内未再出现血栓形成，未出现过敏反应、高钾血症等文献报道的常见副作用。

治疗过程中，NM初始剂量15 mg/h泵入，无负荷量；治疗第3次时，患者出现暗红色血便量约100 mL，未调整药物治疗情况下未再便血，Hb稳定，考虑无活动性大出血证据，继续NM抗凝，但调整剂量为10 mg/h泵入。治疗期间监测APTT及激活全血凝固时间（active clotting time, ACT），治疗前及治疗后30 min APTT值均正常，治疗期间滤器后APTT值为59~91 s，ACT值141~170 s。

经过40余天床旁血滤治疗，患者肾功能开始恢复，肌酐水平从300 μmmol/L左右开始下降，最低降至137 μmmol/L，尿量逐渐增加至800~1 200 mL/d，遂延长血滤间隔并逐渐脱离血滤治疗。后患者转外院行二次肝移植。

2 讨论 2.1 NM抗凝机制和应用现状

NM是一种合成的强效丝氨酸蛋白酶抑制剂，相对分子质量540，在肝脏和血液中迅速代谢，其半衰期仅8 min，40%经透析/滤过被清除，类似局部抗凝，减少出血风险^[2]。

NM对凝血纤溶系统（凝血酶、Ⅻa、Ⅹa、Ⅶa、纤维蛋白溶酶）、激肽释放酶、补体系统及胰酶、磷脂酶A2等具有很强的抑制作用，可延长凝血时间，抑制血小板聚集。

NM在日韩被广泛应用于血液净化治疗的抗凝，2016年日本急性肾损伤临床实践指南就已经推荐NM用于出血风险高的患者^[5]；2018年日本重症监护血液净化协会登记处的数据显示最常用的抗凝剂是NM（78.6%）^[3]；发表于2022年的一项针对日本儿科ICU的横断面调查显示所有机构都使用NM抗凝，而使用肝素的机构不足70%^[4]。除了血液净化，NM在日韩还被用于体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）的抗凝^[7-9]。

2023版共识已经推荐NM作为出血高风险或活动性出血、以及肝衰竭患者血液净化中抗凝治疗的一个选择^[2]，但国内实际应用经验有限，仅有少量小样本的研究被发表^[10-13]。本文是国内首次在活动性出血合并肝功能衰竭患者的急诊血液净化治疗中应用NM抗凝的报道。2024年3月，《甲磺酸萘莫司他的血液净化抗凝应用专家共识》发表，对于推进NM在临床规范应用必将起到指导作用^[14]。

2.2 NM用于血液净化治疗抗凝的有效性和安全性

国内外很多学者，分别对比了血液净化治疗使用NM抗凝与无抗凝剂、肝素抗凝和枸橼酸抗凝的效果，都证实了NM抗凝的有效性和安全性。国内的研究显示，不管是常规血液透析患者、ICU患者、还是心血管术后出血高危患者、以及脓毒症合并急性肾损伤患者，NM均安全有效，未增加出血事件的发生率^[10-13]。来自韩国的一个单中心前瞻性随机对照研究显示，在急性肾损伤高危出血患者的连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）期间，使用NM与无抗凝剂相比，滤器使用寿命延长42.2%，输血次数和大出血次数差异无统计学意义，提示NM可以在不增加出血风险的情况下获得足够的滤器使用时间^[15]。Lin等^[16]的Meta分析同样证实了NM抗凝安全有效并可延长滤器寿命。Miyaji等^[17]的研究比较了日本和美国儿童患者应用NM与枸橼酸抗凝剂的数据，结果显示二者抗凝效果满意，且在大出血发生率上无差异。

除抗凝作用外，NM可能还具有抗炎作用。研究者在动物试验中发现使用NM抗凝可降低促炎因子IL-1β的表达^[7]。在接受血液净化治疗的严重脓毒症或脓毒症休克的成年患者中，应用NM抗凝组相比常规治疗组，病死率显著降低^[18]。

现阶段的研究，还缺乏大规模、前瞻性的随机对照试验，仍需要高质量的临床数据进一步评估。

2.3 NM抗凝的剂量和监测

NM抗凝目前的临床应用较少，标准处方和有效剂量、监测方法等尚未形成指南推荐，还需要实践来验证。2022年抗凝指南给出的推荐为首剂0.1~0.5 mg/kg，维持剂量为0.1~0.5 mg/(kg·h)^[6]；2023版共识推荐剂量为间歇性血液透析20~50 mg/h，CRRT时0.1~0.5 mg/(kg·h)，无首剂负荷^[2]。2024年最新发表的共识中推荐的初始剂量为20~50 mg/h，并根据患者情况进行调整^[14]。本病例中，NM剂量为0.2~0.3 mg/(kg·h)，未给负荷剂量，抗凝效果满意。

研究还发现，不同的膜材对NM的吸附性不同，聚乙烯亚胺包覆聚丙烯腈（AN69ST）膜、聚酯膜对NM有较高的吸附性^[19]；oXiris滤器对NM具有吸附作用^[20]。因此在采用不同膜材的滤器进行血液净化治疗时，可能需要根据膜吸附性的不同，调整NM的剂量。2024年发表的NM共识也推荐在采用不同膜材进行治疗时，NM预充和初始剂量需要做出相应调整^[14]。

NM抗凝过程中多采用ACT、APTT来监测抗凝活性，但具体范围仍有争议；监测的时间间隔和监测后如何根据指标调整NM的剂量也没有推荐意见。2022年抗凝指南推荐维持APTT延长至基础值的1.2~1.5倍或达到45~60 s^[6]；2023版共识推荐间歇性血液透析时维持ACT 140~180秒或APTT基线1.5~2.0倍；CRRT时维持ACT 180~250 s或APTT基线2.0~2.5倍^[2]。也有研究者在NM用于ECMO抗凝的动物实验中采用了血栓弹力图指标^[7]。考虑到NM对凝血、纤溶系统作用广泛，这些指标是否能够真实的反映抗凝效果并预测出血风险，仍有待于验证。

总之，NM虽然抗凝效果确切，也取得了部分临床数据支持，但在剂量和监测方面仍有许多悬而未决的问题，需要进一步研究。

2.4 NM抗凝用于血液净化治疗的局限性

NM抗凝的不足之处在于缺乏有效的拮抗剂，亦无过量时有效的解救手段。但其半衰期短，在体内迅速代谢，可能可以弥补此项不足。庄冰等^[10]的研究证实使用NM在透析结束后对体内凝血指标几乎没有影响。本团队实践中也观察到血滤结束后，患者APTT值迅速恢复正常。

NM抗凝的最主要担忧在于过敏问题，既往文献报道了从瘙痒、荨麻疹、肠黏膜水肿，到休克，甚至出现心脏骤停的不同过敏表现，这些病例分别通过皮肤点刺试验或皮内试验阳性、IgE升高、对NM的嗜碱性粒细胞激活试验阳性等手段证实为NM过敏^[21-23]。至于是否可通过皮内试验识别过敏患者，减少过敏风险，目前尚无相关研究。

NM的另一个副作用在于引起高钾血症，Okajima等^[24]报告了4例在使用NM治疗COVID-19期间出现高钾血症的案例，并指出NM可以引起尿钾排泄减少。在本病例的治疗过程中，未观察到上述不良反应，但仍需要更多的临床实践来证实。

关于NM抗凝治疗的成本方面，安琪等^[25]的研究发现，当调整NM单价低于110.82元/支时，NM和普通肝素相比更具经济性。而笔者所应用的NM，单价为44.23元/支，已经具有比普通肝素更优的卫生经济学效应。

考虑到急诊血液净化治疗的危重患者，常常存在凝血功能紊乱、血小板减少、活动性出血、肝功能衰竭等，抗凝方案面临很大挑战。NM作为一种新型抗凝药物，具有抗凝效果确切、出血风险小、半衰期短等优势，给急诊血液净化患者的抗凝治疗带来新的选择，但还需要进一步增加循证医学的证据。

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