2024, Vol. 33
急性肺栓塞是全球三大常见的致死性心血管疾病之一[1]，因此能够快速对急性肺栓塞患者进行危险分层，并制定恰当的治疗策略对降低病死率及改善患者预后意义重大。2019年欧洲心脏病学会《急性肺栓塞诊断和管理指南》、2018年中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》以及2022年《急性肺栓塞多学科团队救治专家共识》对于急性肺栓塞危险分层的多种常用评估方法做出了详细介绍，比如血流动力学监测、影像学等，但对临床设备及人员技术水平要求比较高，不易广泛开展[1-3]。血栓的发生发展与肺部炎症改变密切相关[4]，近年来一些新型炎症指标也被用于预测急性肺栓塞的预后，如中性粒/淋巴细胞比值等[5-7]。全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index, SII）是一种综合外周血中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数的一种新型免疫炎症标志物，是反映机体免疫状态和炎症状态的重要指标，越来越多的研究发现SII与多种疾病如恶性肿瘤、急性缺血性脑卒中、急性心肌梗死、脑出血等的进展及预后密切相关[8-13]，但是应用SII对急性肺栓塞症危险分层的研究少有报道。本研究旨在分析SII与急性肺栓塞症危险分层的关系，为优化诊疗流程提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析2018年1月至2022年5月北京大学人民医院急诊科收治的中危急性肺栓塞患者的临床资料。所有患者均经CT肺动脉造影证实肺血栓栓塞存在，排除标准：(1)入院前1周内或入院后72 h内合并感染；(2)伴有严重心肝肾功能不全；(3)入院前1周输注白蛋白治疗；(4)合并恶性肿瘤肿瘤、风湿免疫系统疾病、血液系统疾病；(5)应用激素或免疫抑制剂治疗；(6)临床资料不完备。本研究经北京大学人民医院伦理审查委员会审批通过，编号2022PHB217-001。
1.2 研究方法 1.2.1 危险分层标准根据2022年《急性肺栓塞多学科团队救治专家共识》[1]危险分层标准对急性肺栓塞患者进行危险分层：(1)高危肺栓塞：血流动力学不稳定即为高危肺栓塞，符合以下任一条为血流动力学不稳定：①呼吸心搏骤停，立即需要心肺复苏；②阻塞性休克：收缩压 < 90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或经升压治疗收缩压≥90 mmHg；③持续低血压：收缩压 < 90 mmHg或下降40 mmHg持续15 min，同时排除非新发心律失常、低血容量或脓毒症导致的持续低血压。(2)非高危肺栓塞：血流动力学稳定即为非高危肺栓塞，进一步根据心肌钙蛋白I水平及影像学表现（CT肺血管造影和经胸超声心动图）评估是否存在右心功能不全和心肌损害。(3)中高危肺栓塞：血流动力学稳定，同时伴有右心功能不全和心肌损害；(4)中低危肺栓塞：血流动力学稳定，伴有右心功能不全或心肌损害之一；(5)低危肺栓塞：血流动力学稳定，不伴有右心功能不全和心肌损害。
1.2.2 临床资料收集收集患者的指标包括年龄、性别、既往史（高脂血症、高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病），入院后立即完善的实验室检测指标[白细胞计数（white blood cell count, WBC）、红细胞计数（red blood cell count, RBC）、血小板计数（platelet count, PLT）、中性粒细胞计数（neutrophil count, NE）、淋巴细胞计数（lymphocyte count, LY）、红细胞压积（hematocrit, HCT）、血红蛋白（hemoglobin, HGB）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）等]实。根据既往文献[9]计算SII=NE（×109/L）×PLT（×109/L）/LY（×109/L）。比较中高危组和中低危组患者的实验室指标。
简化肺栓塞严重指数sPESI是Jiménez等[14]在肺栓塞严重指数的基础上简化而成，根据2018年中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[3]对sPESI评分标准的定义：年龄 > 80岁；脉搏≥110次/min；收缩压 < 100 mmHg；动脉血氧饱和度 < 90%；恶性肿瘤；慢性心力衰竭/慢性肺部疾病；六项每项为1分，累计相加。sPESI=0分为低危、sPESI≥1分为高危。比较中高危组和中低危组患者的sPESI评分。
1.3 统计学方法应用STATA 17.0软件进行统计学分析，将研究人群分为中高危肺栓塞组和中低危肺栓塞组。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M(Q1, Q3)]表示，两组组间比较符合正态分布采用t检验，非正态分布采用Mann Whitney U检验。计数资料以频数（百分比）表示，比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析与危险分层的关系，采用ROC曲线分析评估危险分层的价值，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者一般资料比较共纳入97例中危急性肺栓塞患者，根据危险分层标准分为中高危组43例，年龄28~89（68.3±16.9）岁，男性占18例；中低危组54例，年龄31~95（67.7±13.6）岁，男性占25例。
中高危组和中低危组在年龄、性别、既往史、RBC、HCT、HGB、CPR的比较上差异无统计学意义（均P > 0.05），中高危组SII指数、WBC、CRP、sPESI评分高于中低危组（均P < 0.05），中高危组LY低于中低危组（P < 0.05）。见表 1。
| 指标 | 总体 | 中高危组 | 中低危组 | 统计值 | P值 |
| （n=97） | （n=43） | （n=54） | |||
| 一般情况 | |||||
| 年龄（岁）a | 67.9±15.0 | 68.3±16.9 | 67.7±13.6 | 0.037 | 0.848 |
| 女性（例，%） | 54（57.7） | 25（58.1） | 29（53.7） | 0.948 | 0.333 |
| 既往史（例，%） | |||||
| 高脂血症 | 9（9.2） | 3（7.0） | 6（11.1） | 0.478 | 0.491 |
| 高血压 | 48（49.5） | 20（46.5） | 28（51.9） | 0.268 | 0.606 |
| 糖尿病 | 17（17.5） | 9（20.9） | 8（14.8） | 0.610 | 0.437 |
| 冠心病 | 19（19.6） | 7（16.3） | 12（22.2） | 0.529 | 0.469 |
| 脑血管病b | 7（7.2） | 5（11.6） | 2（3.7） | 2.251 | 0.137 |
| 慢性肺病c | 13（13.4） | 6（14.0） | 7（13.0） | 0.200 | 0.888 |
| 长期卧床或制动 | 8（8.2） | 5（11.6） | 3（5.6） | 1.156 | 0.285 |
| 实验室结果 | |||||
| WBC（×109/L）a | 8.30±3.05 | 9.21±3.64 | 7.57±2.61 | 2.558 | 0.012 |
| RBC（×109/L）a | 4.25±0.63 | 4.31±0.68 | 4.18±0.59 | 1.001 | 0.316 |
| PLT（×109/L）a | 205.8±59.6 | 217.8±61.4 | 192.9±48.3 | 1.967 | 0.052 |
| NE（×109/L）a | 5.94±2.28 | 6.29±2.23 | 5.83±2.33 | 0.984 | 0.324 |
| LY（×109/L）a | 1.53±0.64 | 1.35±0.54 | 1.68±0.68 | 2.596 | 0.011 |
| HCT（×109/L）a | 40.5±13.4 | 39.1±5.12 | 41.6±17.4 | -0.910 | 0.365 |
| HGB（g/L）d | 133（120, 143） | 133（120, 140） | 134.5（119, 144） | 0.101 | 0.750 |
| CRP（mg/L）d | 22.0（10.2, 50.0） | 31.5（15.0, 70.9） | 17.0（5.4, 44.0） | 4.128 | 0.042 |
| SII a | 1 013.4±821.5 | 1 275.1±1 042.6 | 805.0±511.2 | 2.906 | 0.005 |
| sPESI（分）d | 0（0, 3） | 1（0, 3） | 0（0, 2） | 6.860 | 0.010 |
| 注：WBC为白细胞计数，RBC为红细胞计数，NE为中性粒细胞计数，LY为淋巴细胞计数，HCT为红细胞压积，HGB为血红蛋白，CRP为C反应蛋白，SII为全身免疫炎症指数，sPESI为简化肺栓塞严重指数；a为x±s，b脑血管病包括缺血性和出血性脑卒中；c慢性肺病包括慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张和肺间质纤维化；d为M(Q1, Q3) | |||||
因变量为危险分层，自变量选取差异有统计学意义的SII、WBC、CRP、LY、sPESI评分进行Logistic回归分析，结果显示影响急性肺血栓栓塞症患者危险分层的主要因素是SII、sPESI评分（均P < 0.05），WBC、CRP、LY无相关性（均P > 0.05）。见表 2。
| 指标 | 回归系数 | 标准差 | Z值 | P值 | OR值 | 95%CI |
| SII | 0.001 | 0.001 | 2.21 | 0.027 | 1.001 | 1.000~1.002 |
| CRP | 0.014 | 0.008 | 1.92 | 0.058 | 1.015 | 1.000~1.030 |
| LY | -0.113 | 0.521 | -0.22 | 0.828 | 0.893 | 0.322~2.480 |
| WBC | 0.166 | 0.089 | 1.87 | 0.062 | 1.180 | 0.992~1.404 |
| sPESI | 0.692 | 0.280 | 2.47 | 0.013 | 2.000 | 1.155~3.464 |
| 注：WBC为白细胞计数，LY为淋巴细胞计数，CRP为C反应蛋白，SII为全身免疫炎症指数，sPESI为简化肺栓塞严重指数 | ||||||
因变量为危险分层，自变量选取差异有统计学意义的SII、sPESI评分进行ROC曲线分析，结果显示SII、sPESI评分以及两者联合评估急性肺血栓栓塞症患者危险分层的AUC分别为0.710、0.625、0.739（图 1），两者联合评估价值高于单一指标（P=0.007）。见表 3。
|
| SII全身免疫炎症指数，sPESI简化肺栓塞严重指数 Fig 1 ROC curve of risk stratification evaluated by SII, sPESI, and joint indicators |
|
|
| 指标 | AUC | 95%CI | 敏感度（%） | 特异度（%） | 最佳临界点 |
| SII | 0.710 | 0.607~0.813 | 81.40 | 51.85 | 597.650 |
| sPESI（分） | 0.625 | 0.521~0.729 | 58.14 | 61.11 | 1.000 |
| 联合 | 0.739 | 0.638~0.839 | 48.84 | 90.74 | 0.582 |
| 注：SII为全身免疫炎症指数，sPESI为简化肺栓塞严重指数 | |||||
不同的危险分层对于决定急性肺栓塞患者的治疗方案至关重要，因此采用简单易用、便于临床开展、准确度高的评估手段非常必要，本研究提示sPESI在多因素分析提示sPESI是急性肺栓塞患者危险分层的独立预测指标，与既往的研究相同[14]。
急性肺栓塞患者肺组织中存在再灌注损伤、氧化应激以及氧自由基的形成，内皮损伤和炎症在急性肺栓塞发生过程中至关重要[15]，既往研究发现急性肺栓塞患者过氧化物酶及氧自由基水平均明显增加[16]，同时作为血管血栓形成和炎症的重要指标的可溶性CD40配体也明显升高[17]，均提示急性肺栓塞发生发展过程中急性炎症的作用。炎症介质可以直接损伤血管内皮，启动内源性凝血反应，诱导细胞因子表达，合成并释放一系列粘附分子、炎症介质及趋化因子等，这些炎症因子继续损伤静脉血管内皮，促进血小板聚集、激活凝血反应从而加强高凝状态；炎症反应越重，越容易形成血栓且预后越差。肺栓塞引起缺氧可引起神经激素和肾上腺素系统活性增加，诱导炎性因子的释放，从而进一步加剧血栓的形成[18]。
白细胞可释放多种的炎性介质，被视为炎症反应的一线指标，其中全身炎症反应活化的主要炎症细胞是中性粒细胞，肺动脉血栓发生时，中性粒细胞通过损伤内皮细胞促进凝血，间接促进血栓形成，持续性升高的中性粒细胞水平可反应机体的炎症反应加剧[19]。淋巴细胞降低反应淋巴细胞的过度凋亡，可使自身免疫反应降低导致免疫调节功能紊乱，也易导致内皮功能障碍，进一步引起血小板活化聚集以及血栓形成[20-21]。全身免疫炎症指数SII的概念最早由Hu等[22]在预测肝细胞癌手术患者的预后研究中开发出来的，此后更多的研究证实其对于血栓相关性疾病进展及预后评估的评估价值。SII是一种以外周PLT、NE、LY为基础的综合性指标，综合了这些炎症细胞的共同作用，能够更加全面的反应全身炎症反应与局部免疫状态的平衡[12-13]。因此，将SII作为急性肺栓塞危险分层的评估是合理的。本研究也提示中高危组患者SII水平明显高于中低危组患者，是影响急性肺栓塞患者危险分层的主要因素（OR=1.001，95%CI: 1.000~1.002，P=0.027）。ROC曲线分析显示，SII、sPESI评分以及两者联合评估急性肺血栓栓塞症患者危险分层的AUC分别为0.710、0.625、0.739，两者联合评估价值高于单一指标。
本研究局限性：样本量偏小，统计效能偏低，单中心回顾性研究可能导致选择偏倚，同时对影响中性粒细胞和淋巴细胞计数的疾病和因素未能完全剔除，可能存在混淆变量，仍需大样本量前瞻性临床研究验证。
综上所述，本研究发现SII在急性肺栓塞症患者危险分层中有良好的应用价值，可用于辅助评估，联合sPESI评分价值更高。SII简单易得、价格低廉，通过计算即可快速获得，易于临床广泛开展，SII水平可以反应急性肺栓塞症患者病情严重程度，是临床可靠的危险分层工具。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 杜昌：数据收集、整理、统计学分析、论文撰写；马勇、石苗：数据收集、整理；朱继红：研究设计、论文修改
| [1] | 中华医学会心血管病学分会, 中国医师协会心血管内科医师分会肺血管疾病学组, 中国肺栓塞救治团队(PERT)联盟. 急性肺栓塞多学科团队救治中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2022, 50(1): 25-35. DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20210527-00455 |
| [2] | Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS)[J]. Eur Heart J, 2020, 41(4): 543-603. DOI:10.1093/eurheartj/ehz405 |
| [3] | 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(14): 1060-1087. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.14.007 |
| [4] | Zagorski J, Kline JA. Differential effect of mild and severe pulmonary embolism on the rat lung transcriptome[J]. Respir Res, 2016, 17(1): 86. DOI:10.1186/s12931-016-0405-9 |
| [5] | Imtiaz F, Shafique K, Mirza SS, et al. Neutrophil lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in prevalent chronic diseases in Asian population[J]. Int Arch Med, 2012, 5(1): 2. DOI:10.1186/1755-7682-5-2 |
| [6] | Bakirci EM, Topcu S, Kalkan K, et al. The role of the nonspecific inflammatory markers in determining the anatomic extent of venous thromboembolism[J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2015, 21(2): 181-185. DOI:10.1177/1076029613494469 |
| [7] | 蒋利娟, 牛成成, 尤青海. 中性-淋巴细胞比及简化肺栓塞严重指数在急性肺栓塞预后评估中的价值[J]. 临床肺科杂志, 2017, 22(11) 1941-1943, 1947. DOI:10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.001 |
| [8] | Eraslan E, Adas YG, Yildiz F, et al. Systemic immune-inflammation index (SⅡ) predicts pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer[J]. J Coll Physicians Surg Pak, 2021, 31(4): 399-404. DOI:10.29271/jcpsp.2021.04.399 |
| [9] | Keit E, Coutu B, Zhen WN, et al. Systemic inflammation is associated with inferior disease control and survival in stage Ⅲ non-small cell lung cancer[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(3): 227. DOI:10.21037/atm-20-6710 |
| [10] | Jin ZQ, Wu Q, Chen SH, et al. The associations of two novel inflammation indexes, SⅡ and SIRI with the risks for cardiovascular diseases and all-cause mortality: a ten-year follow-up study in 85, 154 individuals[J]. J Inflamm Res, 2021, 14: 131-140. DOI:10.2147/JIR.S283835 |
| [11] | 陈刘炜, 卢昊, 徐一, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者全身免疫炎症指数与Hunt-Hess分级的相关性[J]. 同济大学学报(医学版), 2020, 41(5): 587-591. DOI:10.16118/j.1008-0392.2020.05.008 |
| [12] | González-Pacheco H, Amezcua-Guerra LM, Sandoval J, et al. Prognostic implications of serum albumin levels in patients with acute coronary syndromes[J]. Am J Cardiol, 2017, 119(7): 951-958. DOI:10.1016/j.amjcard.2016.11.054 |
| [13] | Topcuoglu MA, Pektezel MY, Yilmaz E, et al. Systemic inflammation indices in patients with acute ischemic stroke treated with intravenous tissue plasminogen activator: clinical yield and utility[J]. Angiology, 2021, 72(3): 279-284. DOI:10.1177/0003319720969997 |
| [14] | Jiménez D, Aujesky D, Moores L, et al. Simplification of the pulmonary embolism severity index for prognostication in patients with acute symptomatic pulmonary embolism[J]. Arch Intern Med, 2010, 170(15): 1383-1389. DOI:10.1001/archinternmed.2010.199 |
| [15] | Ovechkin AV, Lominadze D, Sedoris KC, et al. Lung ischemia-reperfusion injury: implications of oxidative stress and platelet-arteriolar wall interactions[J]. Arch Physiol Biochem, 2007, 113(1): 1-12. DOI:10.1080/13813450601118976 |
| [16] | Mühl D, Füredi R, Cristofari J, et al. Evaluation of oxidative stress in the thrombolysis of pulmonary embolism[J]. J Thromb Thrombolysis, 2006, 22(3): 221-228. DOI:10.1007/s11239-006-9035-2 |
| [17] | Kaya Z, Ozdemir K, Kayrak M, et al. Soluble CD40 ligand levels in acute pulmonary embolism: a prospective, randomized, controlled study[J]. Heart Vessels, 2012, 27(3): 295-299. DOI:10.1007/s00380-011-0142-4 |
| [18] | Aksu K, Donmez A, Keser G. Inflammation-induced thrombosis: mechanisms, disease associations and management[J]. Curr Pharm Des, 2012, 18(11): 1478-1493. DOI:10.2174/138161212799504731 |
| [19] | Prabhu SD, Frangogiannis NG. The biological basis for cardiac repair after myocardial infarction: from inflammation to fibrosis[J]. Circ Res, 2016, 119(1): 91-112. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.116.303577 |
| [20] | Acanfora D, Gheorghiade M, Trojano L, et al. Relative lymphocyte count: a prognostic indicator of mortality in elderly patients with congestive heart failure[J]. Am Heart J, 2001, 142(1): 167-173. DOI:10.1067/mhj.2001.115792 |
| [21] | Velders MA, Wallentin L, Becker RC, et al. Biomarkers for risk stratification of patients with ST-elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention: insights from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes trial[J]. Am Heart J, 2015, 169(6): 879-889. DOI:10.1016/j.ahj.2015.02.019 |
| [22] | Hu B, Yang XR, Xu Y, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(23): 6212-6222. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-14-0442 |