1 病例资料

患者，72岁女性，因“头痛伴反应差1 d，呕吐1次”入本院神经外科。患者入院前1 d突发头痛，伴意识状态差，不能行走，伴呕吐1次，呕吐物为胃内容物，无抽搐、发热。入院时体温36.5℃，血压187/97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志嗜睡，表情淡漠，GCS评分12分，双侧瞳孔不等大，左侧直径2.5 mm，直接对光反射灵敏，间接对光反射消失，右侧直径4.0 mm，直接和间接对光反射均消失，双侧巴氏征阴性。既往曾出现右侧眼睑下垂，右眼视力变差，1个月前右眼视力丧失，曾在外院诊断为右侧视神经炎性假瘤，有高血压病史，否认手术史及免疫缺陷病史。入院头颅CT提示右侧视神经孔占位性病灶，视神经脑膜瘤可能（图 1）。头颅MR提示：①右侧基底节区、中脑、脑桥、双侧小脑半球多发斑点状/斑片状新鲜脑梗塞灶；②双侧基底节区、放射冠多发斑点状/斑片状脑梗塞灶或缺血变性灶；③右侧眶尖条片状异常信号灶，性质待定（图 2）。经神经内科会诊后考虑急性脑梗死，转入神经内科治疗，神经内科治疗上给予抗血小板、甘露醇脱水降颅内压、营养神经对症处理。患者入院后反复出现发热，发热原因未明，入院第2天经家属同意后行腰椎穿刺留取脑脊液行高通量基因测序。入院第3天，患者病情加重，神志转昏迷，复查头颅提示：①鞍上池、环池、天幕缘见片状稍高密度，考虑蛛网膜下腔出血。脑干、左侧小脑半球见斑片状低密度灶，范围大致如前，考虑脑梗塞，脑干片状低密度灶密度更低，请结合临床；②脑白质病变，脑萎缩，同前；③右侧眶尖部见片状软组织密度影，大小约16 mm×9 mm，性质待定，同前片，建议MR平扫+增强检查协诊（图 3）。考虑蛛网膜下腔出血合并脑室系统扩张，转神经外科急诊行脑室外引流+全脑血管造影术，脑血管造影未见脑动脉瘤及畸形改变（图 4）。术后转入ICU监护治疗，转入ICU后脱水降颅内压、抗感染、脑保护、预防脑血管痉挛等治疗。患者术后出现双侧瞳孔散大，复查头颅提示蛛网膜下腔出血较前增多，双脑室积血、积气，脑干、左侧小脑半球见斑片状低密度灶。入院第4天，脑脊液高通量基因检测结果报告为烟曲霉感染，脑脊液及血液半乳甘露聚糖检测（GM试验，金域）结果分别为6.19/1.42，阳性。综合病史、CT及MR结果，临床诊断为脑烟曲霉感染，改用伏立康唑注射液积极抗真菌治疗，白蛋白联合激素脱水减轻脑水肿、尼莫地平抗脑血管痉挛及脑保护等综合措施。患者体温热峰下降，但持续深昏迷，神经反应差，入院第7天家属放弃治疗出院。

2 讨论

中枢曲霉菌感染多继发于外周曲霉菌感染后播散，常见于免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂、皮质激素和抗肿瘤化疗药物的患者^[1-2]，免疫功能正常人群中极为少见。脑曲霉菌感染首发症状主要有头痛、呕吐、不规则发热，随着病情进展伴脑实质损害，可出现失语、偏瘫、抽搐、精神症状及意识障碍，而影像学主要表现为MRI检查或CT检查可发现脑肉芽肿占位表现，也可有小灶性梗死或有脑积水改变，但阳性率不高^[3]。脑曲霉菌感染后出现急性脑梗死及脑动脉瘤破裂蛛网膜下腔出血未见报道。

曲霉菌在正常人体广泛分布，多为正常菌群或条件致病菌，当机体免疫功能低下或机体内菌群失调时，曲霉菌侵袭组织引起感染^[4-5]。脑曲霉感染多数来源于肺曲霉菌病后的血行播散或鼻旁窦曲霉菌病的直接侵袭，亦有可能在脑外伤或脑手术史的患者中直接越过血脑屏障感染^[1]。脑曲霉菌病患者多为免疫抑制者，临床症状不典型^[6-7]，症状和影像学检查类似于脑脓肿或脑占位性病变，最常见表现为发热（45%~50%）、头痛（60%）、癫痫（25%）等，其次为局灶性神经功能缺陷症状（50%），早期诊断困难，误诊及误治率较高，病死率极高^[1]。

脑曲霉菌感染合并蛛网膜下腔出血较为少见，文献报道多为个案^[8]。本例患者肺部及鼻窦部菌未发现曲霉菌感染临床表现以及影像学表现，但头颅CT可见右侧蝶窦外侧骨质缺失，临近眶尖见软组织团块，软组织团块与视神经、眼肌分界不清。MRI见右侧眶尖见软组织团块，T1WI呈等/高信号，T₂WI呈等/高信号，DWI呈等/高信号，ADC呈等/高信号，行脑血管造影时未见眼眶有造影剂聚集，结合患者入院2月前在外院发现右侧视神经孔占位性病变并行激素冲击治疗，因而，临床高度考虑患者右侧视神经孔曲霉菌感染，经激素冲击治疗后此位置的直接蔓延导致颅内曲霉菌感染。遗憾的是，入院后患者病情变化迅速，未能获取右侧视神经孔活检进一步明确诊断。尽管在入院第4天明确脑曲霉菌感染，并给予伏立康唑注射液积极抗真菌治疗，但患者病情进展迅猛未能获得良好预后。本例患者急性多发脑梗死及蛛网膜下腔出血考虑与烟曲霉侵犯嗜血管性有关，颅内组织缺血缺氧性坏死，造成脑血管意外的发生，而曲霉菌引起的变态反应加重或导致了恶性脑水肿，最终造成患者不良预后。

早期诊断是改善中枢曲霉菌感染预后的关键^[9]，然而其临床表现和影像学检查均为非特异性，可表现为脑膜炎、脑炎、脑脓肿、肉芽肿和曲霉性动脉炎等^[10]。脑曲霉感染高危因素包括有中性粒细胞减少、长期使用激素和免疫抑制剂、HIV感染、器官移植术后、糖尿病、血液病等^{[1, 11]}。脑组织或脑脊液标本中找到曲霉菌是诊断的金标准，但脑脊液培养阳性率低^[11]。临床上GM试验、G试验及两者联合检测可显著提高诊断特异性^[12]。近年来，随着宏基因测序发展，为脑曲霉菌感染的诊断提供新型、快速的检测手段^[13]。本例患者经脑脊液送高通量基因测序，并同时脑脊液/血液GM试验检测，多种方法证实了脑烟曲霉菌感染的诊断。

脑曲霉菌感染的治疗方式主要根据临床表现决定^[14]，如主要表现为脓肿占位，可选择手术切除或手术引流，合并脑积水需放置脑室-腹腔分流管，真菌性动脉瘤患者需积极行手术夹闭或介入栓塞^[11]，并加以规律抗真菌治疗；主要表现为脑膜炎、脑炎者，以规律抗真菌治疗为主。目前脑曲霉菌感染抗真菌治疗首选伏立康唑，耐药者可考虑大剂量两性霉素B脂质制剂^[15]。

脑曲霉菌感染临床诊断困难，容易耽误病情、延误治疗，宏基因测序及血清学检测等新型检测手段可提高诊断率，及早行病因治疗，从而改善患者预后。

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