噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS），又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），是一类危及生命的罕见内科急危重症^[1-2]。按照是否存在HLH相关的基因异常分为原发性HLH和继发性HLH（secondary HLH, sHLH）。sHLH的三大主要病因为恶性肿瘤、感染及自身免疫病，其中自身免疫病所致HLH又被称为巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome, MAS）^[1-2]。由于sHLH是一类异质性较高的综合征，不仅病因众多，临床表现亦缺乏特异性，不同年龄段患者发病特点亦不尽相同，临床上早期诊断存在困难，误诊、漏诊并不少见，易导致病情延误。然而目前缺乏关于sHLH的系统研究报道，本文拟对北京大学人民医院共169例sHLH进行病因分类后，探讨其各自的临床、实验室及治疗特点，并分析院内结局，旨在进一步提高与深化对sHLH疾病分类后临床特点的认识。

纳入本研究的临床病例为2016年1月至2021年12月期间就诊于北京大学人民医院所有科室的sHLH患者。入选标准需符合2004年国际组织细胞学会制定的HLH诊断标准^[3]，具体如下。（1）分子诊断符合HLH；（2）以下8条指标符合5条以上：①发热，体温＞38.5 ℃，持续＞7 d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系），血红蛋白＜90 g/L，血小板＜100×10⁹/L，中性粒细胞＜1.0×10⁹/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症（和）或低纤维蛋白原血症，甘油三酯＞3 mmol/L，纤维蛋白原＜1.5 g/L；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥自然杀伤细胞活性降低或缺如；⑦铁蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）升高≥2400 U/mL。在排除年龄小于18岁患者2例、临床资料缺失患者4例后，最后共纳入169例sHLH患者。本研究已由北京大学人民医院伦理委员会批准，项目号为2022PHB258-001。

本研究将sHLH患者按照病因分为肿瘤相关HLH、自身免疫病相关HLH及其他病因相关HLH三组，纳入的研究资料主要包括以下方面：（1）研究sHLH的病因分布；（2）分析sHLH患者的就诊科室分布与最终病因诊断；（3）不同病因所致sHLH的基线资料（性别、年龄）、临床特点、并发症与实验室资料比较，其中临床特点包括体温、关节痛、皮疹、肌痛、肝脾淋巴结肿大，并发症包括急性肝损伤、急性肾损伤、胰腺受累（胰腺肿大或胰腺炎）、消化道受累（出血或穿孔）、血细胞减少累及2系以上、中枢神经系统受累、弥漫性肺泡出血及血栓性微血管病，实验室资料包括血常规三系、C反应蛋白（CRP）、血沉、降钙素原、肝肾功能、凝血功能、血脂、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、真菌感染等；（4）不同病因所致sHLH的治疗分析；（5）院内结局比较。

采用SPSS 25.0统计学软件进行分析，对三组数据进行单因素组间差异比较，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（Q₁, Q₃）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

本研究共纳入169例sHLH患者，其中68例（40.2%）为男性。其中47例（27.8%）为肿瘤相关sHLH为肿瘤患者，除3例实体肿瘤外，其余均为血液系统肿瘤；81例（47.9%）为MAS患者；剩余41例（24.3%）为其他病因相关sHLH，该组以感染为主，其中15例为EBV相关sHLH，17例为其他感染相关sHLH（包括11例感染源未明、2例卡氏肺孢子虫感染、杜氏利什曼原虫、隐球菌、细小病毒B19、HHV感染各1例），2例Castleman病相关，4例药物所致，及病因未明3例。

本研究通过回顾性数据分析发现，sHLH患者首诊及确诊分布在风湿免疫科、血液科、急诊科、肝病科、感染科、呼吸科等11个科室，具体就诊人数及相应病因见表 1。

临床基线资料、临床表现及并发症方面比较（1）年龄上，MAS组患者发病年龄最轻，肿瘤组年龄最大，其他病因组居中；（2）性别上，MAS组女性比例发病率高，其他两组男性比例居多；（3）临床表现上，肿瘤组、MAS组发热时体温峰值更高，MAS组关节痛、皮疹、肌痛等临床表现更为多见；值得注意的是，肝脏肿大发生率在肿瘤组、其他病因组及MAS组依次下降，分别为38.3%、22.0%及6.2%（P＜0.05）。此外，血细胞减少累及2系在肿瘤组及其他病因组发生率相当，均大于90%，MAS组为67.9%（P＜0.05）。见表 2。

实验室检查结果提示，无论是从入院时还是病情进展过程中，MAS组血细胞下降程度均较其余2组减轻，而肿瘤组与其他病因组血细胞减少程度趋于一致；在非特异性炎症指标上，其他病因组及肿瘤组C反应蛋白及降钙素原水平较高，肿瘤组及MAS组血沉表达较高；病原微生物学方面，真菌感染在肿瘤组发生率最高，而在病毒上，MAS组以CMV感染最为多见，其他两组则以EBV感染更为多见，在HLH相关诊断指标上，肿瘤组与其他病因组的sCD25表达水平趋于一致，并较MAS组显著升高，此外，噬血现象则在其他病因组观察到最多，高达65.9%，肿瘤组与MAS组则均在30%~40%之间；而铁蛋白、NK细胞活性、甘油三酯及纤维蛋白原水平在3组之间均差异无统计学意义。见表 3。

治疗中发现MAS组激素冲击比例更高，环孢素治疗比例显著升高，白介素-2（IL-2）的应用比例也是升高的，抗感染治疗比例较肿瘤组及其他病因组下降，上述变量均具有统计学差异。在肿瘤组，由于基础病原因，化疗、利妥昔单抗、Janus激酶(JAK)抑制剂的的比例均显著升高。在院内转归上，肿瘤与其他病因组接近，高达50%以上，MAS组病死率较其他二组显著下降，为17.3%。见表 4。

HLH最初被称为组织细胞性髓质网织病，最早由儿科医生Scott和Robb-Smith于1939年首次报道，由组织细胞学会于1991年正式命名^[4-5]。HLH是一类进展迅速的高致死性少见疾病，瑞典、意大利与美国估计年发病率在成人中为1/80万、儿童中为（1~10）/100万，临床上以发热、器官肿大、全血细胞减少、凝血功能异常、高铁蛋白血症及骨髓等组织发现噬血现象等为主要特点，未经治疗，中位生存期常不超过2个月^{[1-2, 6]}。

如前所述，HLH整体人群发病率低，且临床症状缺乏特异性，临床上早期诊断存在困难，本研究中，回顾分析了2016年至2021年6年间全院诊断的169例sHLH患者，并分析首诊及确诊科室分布，发现除血液科、风湿免疫科外，急诊科、肝病科、感染科及重症医学科为诊断HLH较多的科室。

sHLH病因众多，Ramos-Casals等^[6]于2014年对全球2197例sHLH患者做了流行病学、地域、病因、诱因及临床特点等全面分析，结果显示：（1）感染继发HLH是sHLH种最常见的病因及诱因，占比高达50.4%，其中在感染病因分类中：EBV 29.8%，其他病毒40.0%，细菌18.6%，寄生虫4.8%，真菌3.3%，不明感染4.5%；（2）肿瘤继发HLH为其次病因，约47.7%，血液系统肿瘤高达93.7%；（3）MAS约为12.6%，以系统性红斑狼疮、成人Still病、类风湿关节炎最多见；（4）其他包括移植、药物、妊娠等多种原因所致HLH占比约为8.4%，不明病因继发HLH为3.7%。值得关注的是，当时中国人关于HLH的报道是以肿瘤最为多见，其次为感染、MAS。本研究中，病因多样化，除常见的肿瘤、自身免疫病及感染外，亦有少见的Castleman病及药物所致HLH；且在感染相关HLH中，除EBV-HLH最为常见外，卡氏肺孢子虫感染、杜氏利什曼原虫、隐球菌、细小病毒B19、HHV等少见感染源都有涵盖；但与既往报道有所不同，本研究中高达47.9%患者为MAS患者，肿瘤、感染次之。

关于HLH发病机制，目前仍未阐明。CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞的功能失调及高细胞因子血症在HLH的发病过程中起重要作用^[1]。目前认为原发性HLH与穿孔素及颗粒酶相关的基因缺陷相关^{[1-2, 7]}。由于sHLH的异质性，不同病因所致sHLH可能发病机制不尽相同。现有研究提示肿瘤相关HLH可释放促炎细胞因子或持续呈递EBV抗原，持续激活及刺激CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞，从而驱动噬血；EBV既是病因亦是诱因，可通过感染CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞导致EBV相关HLH。巨噬细胞/单核细胞的活化可由慢性炎症、组织损伤（通过IL-1β和IL-33）和感染引起的Toll样受体刺激诱发^[7-8]。MAS在自身免疫性疾病的背景下发展，除了本身的慢性持续性的炎症状态，但也有基因易感性，高达40%的患有MAS的sJIA患者出现了原发性HLH相关基因的杂合突变^[8-9]。

由于发病机制的差异，虽然sHLH均依照2004 HLH标准进行诊断，不同病因所致sHLH在临床表现也应有所不同，然而少见国内外相关报道，本研究对此进行了深入分析探讨，并观察到如下临床现象。

首先，在人口学结构特征上，肿瘤组年龄最高，其他病因组次之，MAS组年龄较轻，中位数依次为58岁、48岁及38岁，此外，肿瘤组及其他病因组以男性发病为主，而MAS组则以女性发病为主。

其次，在临床表现上，⑴肿瘤组与其他病因组外周血细胞减少发生率更高（＞90%）及更为严重，MAS组血象受累为67.9%，且在WBC与PLT的入院值/谷值上均显著高于其他二组，这可能与MAS组患者中有部分为成人Still病相关，既往文献报道，成人Still病继发MAS外周血细胞减少发生率显著低于SLE继发MAS，且成人Still病活动期常表现为血白细胞及血小板升高，故并发MAS后，往往表现为血细胞较基线下降，但此时实验室检查仍在正常范围内^[10-12]。⑵肝大在肿瘤组及其他病因组中发生率较高，MAS组最低，依次为38.3%、22.0%及6.2%。⑶sCD25表达在肿瘤组及其他病因组中表达尤为升高，分别为28326及26526 U/mL，MAS组仅为13237 U/mL。⑷噬血现象在其他病因组观察到最多（65.9%），其次为肿瘤组（38.3%）、MAS组（33.3%）。⑸病毒感染：MAS组中CMV感染发生率较高为33.3%，仅4.9%并发EBV感染，其他两组则反之，值得注意的是，肿瘤组亦有高达31.9%合并EBV感染。⑹治疗上，MAS组激素冲击、环孢素及IL-2使用较多，肿瘤组化疗、JAK抑制剂及利妥昔单抗使用较多，其他病因组则以抗感染基础上联合激素、丙种球蛋白为主要治疗方案。⑺院内预后：肿瘤组及其他病因组院内病死率均高达50%，MAS组预后最好，病死率仅17.3%。此外，与HLH诊断相关的铁蛋白、脾大、NK细胞活性、纤维蛋白原及甘油三酯水平等指标在三组之间并差异无统计学意义。

既往文献报道，使用环孢素A可降低MAS患者死亡风险，从药理机制而言，环孢素A可抑制T细胞的活化与增殖^[12-13]；IL-2作为T细胞相关生长因子，可增强NK细胞的杀伤活性、促进B细胞产生免疫球蛋白及调节活动T细胞的增殖分化等多重生物学功能^[14-15]；多个临床试验已显示低剂量IL-2治疗非常安全，对于多种自身免疫病包括系统性红斑狼疮等具有潜在的广泛适用性^[16]。研究者所在团队亦发现低剂量IL-2治疗原发性干燥综合征及系统性红斑狼疮患者不仅改善临床症状，还可降低感染风险^[17-18]。环孢素A与IL-2是否可作为改善整体sHLH患者预后的药物值得待临床研究进一步验证。需要强调的是，其他病因组以感染患者为主，临床治疗上存在诸多矛盾之处，如何在兼顾抗感染的情况，抑制免疫系统过度活化为下一步临床研究的重点及难点。

综上所述，在sHLH中，其他病因组与肿瘤组sHLH的临床特点更趋于一致，表现为更为常见及更为严重的外周血细胞减少、尤为升高的sCD25水平、更为多见的噬血现象，而预后亦相近。MAS组整体病情相对较轻，发病年龄年轻、此外合并肝肿大者较少、血象受累较少较轻、sCD25表达较低，应用环孢素A及IL-2更多，预后相对较好。

此外，本研究还存在如下不足之处。首先本研究为单中心回顾性分析，未检测与sHLH可能相关炎性细胞因子如肿瘤坏死因子抑制剂α、干扰素γ等，尚不明确这些细胞因子与sHLH的发生发展是否相关。此外，本研究仅观察了院内结局，尚缺乏对远期预后的影响。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  裴源源：研究设计、数据收集、统计学分析及论文撰写，姚然然：数据收集、统计学分析，曹灵杰、杨烽涛、梁人戈、黄文凤：数据收集；朱继红：研究设计及论文修改