丙泊酚输注综合征(PRIS)是丙泊酚持续大剂量和长期输注引起的难治性窦性心动过缓甚至心搏骤停, 主要特征包括心血管损害和衰竭、新陈代谢紊乱和乳酸中毒、横纹肌溶解症、高钾血症和急性肾损伤^[1]。它是一种非常少见，但是非常致命的综合征。导致该病的危险因素包括丙泊芬剂量大、持续输注时间长、危重病、高脂血症、及儿茶酚胺或糖皮质激素的合用等。PRIS的病理生理学表现包括损伤线粒体中脂肪酸β氧化、破坏电子传递链、阻断β受体和心肌Ca²⁺通道^[2]。PRIS发病后救治很难成功, 预防显得尤为重要。现就本科一例热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）的患儿，在救治中出现PRIS并通过体外膜肺氧合(ECMO)联合血液净化(CBP)成功救治的病例报道如下。

患儿男性，4岁11月，于2023年11月20日13：20，因发热6 d，抽搐伴意识不清7 h入住本院儿科重症监护病房（PICU）。查体：体温38.7℃，体重18 kg，心率110次/min，呼吸31次/min，血压122/81 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，SpO₂ 95%，GCS评分8分，双侧瞳孔0.3 cm，等大等圆，对光反射迟钝。血气+电解质+乳酸+葡萄糖: pH 7.387，血红蛋白Hb 125 g/L, 氧饱和度SaO₂ 99.3%, 钾K⁺ 4.7 mmol/L, 钠Na⁺ 132 mmol/L，葡萄糖Glu 5.9 mmol/L, 乳酸Lac 2.3 mmol/L。血氨测定: 36 μmol/L。初步诊断：①抽搐待查(病毒性脑炎？癫痫？)，②癫痫持续状态。入院后予阿昔洛韦10mg/(kg·8 h)输注抗病毒，20%甘露醇4 mL/(kg·6 h)输注降颅压等对症支持治疗，完善脑电图、头颅影像、脑脊液等各项检查，心肺脑功能监护，密切观察患儿病情变化。

入科后患儿反复抽搐，每次抽搐表现为：神志不清，双眼上翻凝视，口角抽动，牙关紧闭，四肢屈曲抽动，面色发绀，偶大小便失禁，约2 min左右自行缓解。脑脊液常规：潘氏+，白细胞数17.0×10⁶/L，单核细胞64%，多核34%。脑脊液生化: 微量总蛋白1 414.6 mg/L，余正常范围。血清细胞因子检测: IL-6 36.0 pg/mL（1.7~16.6 pg/mL）, IL-8 27.2 pg/mL（0.1~20.6 pg/mL）, IL-12 70 5.0 pg/mL（0.1~3.4 pg/mL），其余细胞因子正常。脑脊液高通量DNA和RNA检测：阴性。脑脊液自身免疫性脑炎抗体、寡克隆抗体、脱髓鞘抗体检测：阴性。脑电图提示：背景慢波，多灶性痫样发电。脑MRI未见明显异常。治疗上除予以甘露醇泵注降颅压，阿昔洛韦抗病毒外，丙种球蛋白免疫支持，德巴金及咪唑安定持续泵注止痉。11-22因患儿反复抽搐，氧饱和度下降，予气管插管，人工呼吸机应用。期间患儿仍抽搐不止，加用拉考沙胺片口服，左乙拉西坦静滴。11-23行脑电图复查，仍持续痫样放电，予加用丙泊酚泵注抗癫痫，首剂2 mg/kg静脉推注后按照2.5 mg/(kg·h)静脉泵注维持，仍有反复抖动，整合脑电图提示癫痫波，予逐步上调丙泊酚至5 mg/（kg·h）后，脑电图出现爆发抑制，缓解持续时间24 h左右，又出现痫样发电，丙泊酚剂量无法下调。2023-12-3根据临床表现结合脑电图和MRI诊断为FIRES^[3]，复查脑脊液细胞因子，IL-6 587.3 pg/mL明显升高，予以托珠单抗12 mg/kg, 静脉输注，每周一次，并予以生酮饮食控制癫痫发作。生酮饮食期间控制血糖在5.5~8.9 mg/kg之间，血酮体控制在2.2~4.8 mmol/L。

2023-12-05丙戊酸(德巴金)血清药物浓度: 丙戊酸血药浓度59.13 mg/L。尿常规: 潜血+, 尿酮体++, 尿糖±, 尿酸碱度5.0。继续咪唑安定5 μg/（kg·min）、瑞芬太尼4 μg/（kg·h）、维库溴铵0.8 μg/（kg·min）、丙戊酸钠2 mg/（kg·h）、丙泊酚5 mg/(kg·h)等持续泵注维持，拉考沙胺100 mg/12 h泵注，左乙拉西坦200 mg/12 h泵注，20%甘露醇50 mL/4 h推注降颅压，甲泼尼龙250 mg/12 h冲击治疗，左卡尼汀1 g/d泵注等对症。患儿出现一过性心律异常，心电检查提示：①窦性心动过速，②完全性左束支传导阻滞，③ST段、T波改变。2023.12.6患儿肝肾功能检查提示：甘油三酯5.6 mmol/L，肌酐245 mmol/L。心肌酶谱：肌钙蛋白Ⅰ1.5 ng/mL（≤0.4 ng/mL）肌酸激酶同工酶26 ng/mL（﹤5.0 ng/mL），肌红蛋白97.2 ng/mL（3.2~30.9 ng/mL），氨基末端脑利钠肽前体985 pg/mL（﹤300 pg/mL）。尿常规: 潜血+++, 尿酮体+, 尿蛋白++, 余正常。尿量减少至0.6 mL/(kg.h)。当天18:06患儿出现脸色发绀，四肢冷，查体：T 37.6℃，P 66次/min，R 30次/min，BP 45/25 mmHg，四肢冷，口唇发绀，毛血细管再充盈时间＞3 s。血气分析提示：pH 7.217，SaO₂ 75.2%, K⁺ 6.1 mmol/L, Na⁺ 135 mmol/L，Glu 14.5 mmol/L, Lac 4.7 mmol/L。心脏超声：EF 0.44。诊断丙泊酚输注综合征，立即停用丙泊酚，予5%碳酸氢钠注射液纠酸，生理盐水扩容，血管活性药物肾上腺素、去甲肾上腺素静脉泵维持等处理，但血压仍不能维持，心音低顿，血乳酸不断增高，2 h后动脉血乳酸达6.4 mmol/L, 立即予以体外膜肺氧合（ECMO）技术治疗维持循环，采取静脉-动脉ECMO(VA-ECMO), 初始流量1.2 L/min，3 200 r/min，另考虑到患儿存在严重高脂血症、高钾、高肌红蛋白和肾功能损伤，行血液净化（CBP）^[4]：①血浆置换，血浆量50 mL/kg，隔天1次，共2次；②持续血液滤过，血流速度100 mL/min，采取膜后泵前方式把管路连接在ECMO通路上，超滤量3~4 mL/（kg·h）。期间血气提示贫血，予红细胞悬液输注2 U，后血压逐渐恢复至100/50 mmHg左右，血氧饱和度维持在95%左右。2023.12.7头颅平扫：大脑大片状低密度病灶，考虑脑血管梗死。予低分子右旋糖苷注射液100 mL/12 h静脉泵注，尼莫地平针10 µg/（kg·h）静脉泵注维持。期间患儿咪唑安定、丙戊酸钠、维库溴铵、瑞芬太尼仍维持应用。ECMO治疗下仍有口角、四肢小抽动。2023.12.11患儿血流动力学稳定，复查血钾、血脂、乳酸、尿常规、肝肾功能和心肌酶谱基本正常，心超EF0.63，下调ECMO流量至0.8 L/min, 2 600转速；CBP血流速度50 mL/min，超滤量1 mL/（kg·h）；生命体征平稳，尿量1.5 mL/kg，予以成功撤离ECMO和CBP，2周后无抽动，但双下肢肌张力增高，神志不清，复查MRI提示存在脑萎缩，多发软化病灶，转去康复治疗。最后诊断：①热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）, ②癫痫持续状态，③丙泊酚输注综合征(PRIS)，④脑梗死。

讨论

FIRES是一种难治性癫痫综合征，2012年HOWELL等提出FIRES的诊断标准^[5]：⑴难治性急性发作类似脑炎，需要进重症监护治疗，⑵脑脊液、血清及其他体液检查没有发现感染原，⑶若患儿能在急性期存活，将发展为慢性难治性癫痫，急慢性期间无静止期，⑷表现为难治性癫痫对2种以上抗癫痫药物治疗无效。临床上对于智力发育正常孩子，出现反复惊厥和意识障碍，发病前或者发病时存在发热，应用2种以上抗惊厥药物尤其是应用了麻醉剂，惊厥仍反复发作超过2周以上，脑脊液检查没有明显异常，脑电图提示背景慢波，多起源痫样发电，脑MRI大部分无特异性表现，需要考虑FIRES。在FIRES治疗过程中，因大部分抗癫痫药物都难以控制抽搐，常会选择丙泊酚持续输注治疗。丙泊酚广泛用于全身麻醉、有创性检查及ICU镇静等, 静脉输注丙泊酚有诸多优点: 起效快、半衰期短、可控性强, 具有镇静、抗焦虑、抗惊厥作用, 还具有抗炎、抗氧化及神经保护的优点，常见不良反应包括降低心率和血压^[2]。PRIS在1990年首次被定义^[1,6]，以后陆陆续续有PRIS的病例报道，丙泊酚输注过程中出现难以解释的高阴离子间隙代谢性酸中毒、横纹肌溶解、高钾血症、急性肾损伤、肝酶升高，血脂升高及心功能障碍等情况，都要考虑PRIS的可能性。PRIS的病理生理是损伤线粒体呼吸链，导致骨骼肌和心肌细胞的溶解，循环、呼吸及其他脏器功能的损伤^[7]。1998年Bray首先报道儿童PRIS^[8]。在临床上一旦出现PRIS就难以救治。目前没有特效的解救药或治疗方法, 中止丙泊酚输注是关键，同时进行对症支持治疗如血浆净化和ECMO技术。

该患儿因FIRES频繁抽搐，经一、二、三线抗癫痫药物应用，托珠单抗及生酮饮食治疗仍不能控制，治疗上选择丙泊酚持续静脉维持治疗，由于仍控制不佳，通过整合脑电图监测，逐步上调用量，最大到5 mg/（kg·h），随后按照5 mg/（kg·h）的剂量维持时间超过11 d，再加上治疗过程中应用了糖皮质激素，虽然抽搐得到控制，但患儿血脂逐步上升，短时间内血钾升高，乳酸升高，血肌红蛋白、肌酐明显升高，并出现少尿和血红蛋白尿，同时心功能明显下降，出现难以纠正的休克。患儿出现横纹肌溶剂、肾功能损害及血流动力学障碍，临床诊断PRIS明确。该患儿经呼吸支持、抗休克治疗，循环和肾功能仍不能改善，予以VA-ECMO和CBP支持治疗后器官功能逐步恢复。ECMO是通过动静脉置管，在人工心脏的驱动下，把血流引流到人工膜肺进行氧合，然后再把血液回输到体内，通过体外氧合和循环来提供组织氧输送，达到改善组织器官低灌注的目的，该患儿心功能明显下降，出现休克，全身低灌注，通过ECMO来快速改善组织氧供，确保重要脏器功能得到有效改善。CBP原理也是血液引流到体外，通过净化器来清除对机体有害物质，净化后的血液回输人体。该患儿开展的CBP包括血浆置换、持续血液滤过治疗，通过CBP来改善肾功能，保持内环境平衡，同时把丙泊酚、肌酐、尿素、高血脂和肌红蛋白等有毒物质排出体外。通过ECMO和CBP两种支持技术联合应用，患儿生命才得到挽救。

该病例警示临床医生，在使用丙泊酚时，一定要掌握适应证，严格控制剂量和疗程，有报道以5 mg/（kg·h）的速度输注丙泊酚时PRIS的发病率约为17%, 而速度超过6 mg/（kg·h）时发病率高达31%^[9]。有学者建议不推荐注射丙泊酚超过48 h, 也不允许输注速度超过4 mg/（kg·h）^[9]，但临床难以实现，对于丙泊酚使用大剂量和长疗程者，尤其是对同时应用糖皮质激素和儿茶酚胺的危重患儿，一定要动态监测血脂、血乳酸、肾功能、心功能、血气酸碱度和血钾，如果有快速变化趋势，就需要及时减量或者停用丙泊酚。一旦发生PRIS，病死率极高，及时开展ECMO和CBP技术可提高抢救成功率^[4]。

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