中华急诊医学杂志  2024, Vol. 33 Issue (5): 733-736   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2024.05.026
生物反应调节剂在热性感染相关性癫痫综合征中的应用现状
胡蓉 , 李科纯 , 刘珺 , 钱素云     
国家儿童医院中心, 首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科, 北京 100045

热性感染相关性癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES)是一种罕见的、可能致命的难治性癫痫性脑病,可见于各年龄阶段,以学龄期儿童最为多见[1]。德国一项多中心队列研究显示,儿童和青少年FIRES的患病率约为10万分之一,年发病率约为100万分之一[2],尚缺乏全球流行病学数据。FIRES的发病机制尚不完全明确,炎症因子风暴及遗传易感性等可能在疾病的发生发展中起重要作用[3]。目前国内外缺乏FIRES的特效治疗,尚无统一治疗方案。现有研究表明,抗癫痫药物治疗效果不佳,大剂量糖皮质激素及静脉注射免疫球蛋白等免疫治疗、生酮饮食的疗效也不确切。FIRES患儿整体预后较差,急性期病死率9%~18%,66%以上的患儿遗留认知障碍,90%以上遗留难治性癫痫,需终生治疗[4-6]。但近年有文献报道,部分患儿应用生物反应调节剂后可减少、甚至终止癫痫发作,其中以阿那白滞素和托珠单抗的应用研究最多[7-9]。因此,本文重点总结阿那白滞素和托珠单抗治疗FIRES的有效性及安全性,以期为临床医生提供参考。

1 FIRES的定义和临床特征

2018年,来自8个国家18位癫痫、脑电图和神经重症的专家(其中7位儿科专家)发表了新发难治性癫痫持续状态(new on-set refractory status epilepticus, NORSE)和FIRES的共识定义,FIRES是NORSE中的一个亚类,其特征是发病前2周至24 h内有发热感染前驱史,为非中枢神经系统感染的难治性或超难治性癫痫持续状态[1]。学龄儿童最为常见,尤以男童多见,多数既往体健。FIRES发病前有明确的前驱感染发热史,以上呼吸道感染、胃肠炎最为常见,多伴有头痛、嗜睡、腹泻等表现[4]。急性期可持续数周或数月,随后进入慢性期,以难治性局灶性癫痫为特征,通常伴有严重的记忆、认知和行为障碍,运动障碍较少见[6-7]。该病早期诊断相对困难,脑电图和头颅影像学缺乏特异性表现[10-11],远期可遗留弥漫性脑萎缩,中颞叶、海马常受累严重。有研究认为弥漫性软脑膜强化和海马萎缩与患儿的不良神经功能预后和药物抵抗性癫痫有关[12]

2 FIRES的发病机制

目前FIRES的发病机制尚不明确。除DNM1L、KCNQ3、SCN2A、POLG等易感基因突变外,多数研究认为存在中枢神经系统高炎症反应[3, 13-15]。癫痫发作可诱发颅内炎症反应,持续反复发作可促进炎症因子级联释放,改变神经元兴奋性,逐步降低癫痫发作阈值[16]。既往对7例FIRES患儿脑活检病理结果显示小胶质细胞活化、反应性星形胶质细胞增生,未见感染性脑炎表现[17]。Sakuma等[14]在14例FIRES患儿的脑脊液及血清中发现白介素(interleukin, IL)-6、IL-1β等细胞因子水平明显升高,且在脑脊液中升高更为显著。IL-1β是一种促炎细胞因子,其释放可启动炎症反应,促进其他促炎细胞因子(如IL-6)的合成,诱导发热,并作为炎症器官损伤的直接效应因子[18]。Clarkson等[19]研究表明FIRES患者血清和脑脊液中内源性IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)和IL-1β水平升高,但内源性IL-1RA功能不足。因此,炎症介导的免疫过程在FIRES的发病中发挥着重要作用。阿那白滞素及托珠单抗可通过阻断相关受体,抑制炎症介质释放,对治疗FIRES有一定的应用前景。

3 常用生物反应调节剂治疗FIRES的现状 3.1 阿那白滞素

在中枢神经系统中,IL-1可由小胶质细胞和内皮细胞等产生[20],IL-1α和IL-1β与I型IL-1受体结合后发挥其生物学活性。阿那白滞素是一种重组人IL-1受体拮抗剂,通过竞争性结合I型IL-1受体阻断IL-1α和IL-1β的活性,调节继发于IL-1的细胞因子级联反应,从而降低炎症反应的幅度和持续时间[21]

2016年,Kenney-Jung等[22]报道了1例32月龄FIRES患儿,在急性期应用阿那白滞素有效减少了癫痫发作,首次发作12个月后患儿的发育和认知水平超过了发病前水平,但遗留了局灶性癫痫,此为阿那白滞素治疗儿童FIRES超难治性癫痫持续状态的首次报告。2019年Dilena等[23]报道了1例10岁患儿,诊断FIRES 18个月后开始应用阿那白滞素,用药3 d后癫痫完全控制,该病例提示阿那白滞素可有效缓解FIRES患儿慢性期癫痫发作。2020年Lai等[24]报道了25例FIRES患儿,阿那白滞素开始应用的时间为20(14, 25)d,使用的时间为86(13, 257)d,初始剂量为3.8(3, 5)mg/kg/d,其中12例患儿(48%)在出院后继续治疗。该研究显示,在使用阿那白滞素前,所有患儿均应用了至少4种抗癫痫药物,其中22例(88%)应用了糖皮质激素和免疫球蛋白,19例(76%)应用了生酮饮食,结果表明癫痫发作后阿那白滞素应用越早,机械通气时间、ICU住院时间和总住院时间越短,在有记录癫痫发作频率的15例患儿中,11例(11/15)应用阿那白滞素治疗后1周较治疗前发作频率减少50%,病死率为3/25。此外,有小部分病例报道显示阿那白滞素与脑深部电刺激或托珠单抗联合应用有效,但仍需进一步临床及基础研究证实其治疗的联合效应与机制[9, 25]。截至2023年4月,已有超过60名FIRES患者被报道应用阿那白滞素,大部分为儿童,平均治疗反应率和估计安全率达60%,反映了阿那白滞素对FIRES患者有效,展示了良好的应用前景[26]

Aledo-Serrano等[9]报道的5例FIRES患者应用阿那白滞素的中位持续治疗时间为9(7, 10)个月,慢性期均遗留局灶性癫痫发作,其中3例在治疗6个月后癫痫发作频率减少20%~50%,发作持续时间和强度显著改善,认知和沟通水平提高,但1例患者在急性期后3.5年因无效停用。此外,Stredny等[8]报道的1例FIRES患儿急性期应用阿那白滞素后癫痫发作无明显缓解。因此,目前认为阿那白滞素可能会缓解急性期或慢性期FIRES患儿的癫痫发作,但仍需进一步探索阿那白滞素治疗FIRES的时机、疗程等具体应用方案。

尚无有关阿那白滞素治疗FIRES不良反应的大样本量报道,长期安全性尚不清楚。部分研究提示可能出现感染、肝脏损伤、中性粒细胞减少、血小板减少等不良反应[24, 27],建议治疗过程中监测患儿的血常规和生化指标。

3.2 托珠单抗

在中枢神经系统中,IL-6主要由神经元、神经胶质细胞产生,并且可以由血管周围和脑内皮细胞释放,以响应炎症和感染刺激[28]。IL-6还可诱导和增强自身免疫过程[29-30]。托珠单抗是一种重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体,可通过阻断IL-6介导的信号转导拮抗炎症反应,还可抑制CD4+T细胞分化等调节免疫反应[31]

2020年Cantarín-Extremera等[32]首次报道了2例托珠单抗在儿童难治性癫痫发作的应用,多种抗癫痫药物、生酮饮食、糖皮质激素及丙种球蛋白等治疗效果欠佳,监测血及脑脊液IL-6升高,间隔7~10 d给予2剂托珠单抗治疗后IL-6水平降至正常,癫痫发作减轻,语言、意识、运动水平逐步恢复。Stredny等[8]报道的1例急性期FIRES患儿,在治疗的第20天停用阿那白滞素、并加用托珠单抗,第23天癫痫发作减轻(托珠单抗治疗第3天),后期每间隔2周给药1次共4次,停用托珠单抗后癫痫未复发。王营等[33]报道的1例FIRES患儿急性期监测脑脊液IL-6显著升高,应用首剂托珠单抗后体温逐步降至正常,发作次数减少、持续时间缩短,起效快,间隔1周应用第二剂后患儿意识及认知好转,在10个月的随访期间,每月发作2~3次,认知及语言功能轻度落后。上述病例均显示出托珠单抗治疗FIRES的有效性。目前报道的FIRES患儿托珠单抗用药剂量为4~6 mg/kg/次,一般首剂后间隔1~2周再次应用,后期若治疗效果欠佳且仍存在细胞因子介导的炎症免疫反应,可每月追加用药1次[8-9]。Aledo-Serrano等[9]报道了5例应用阿那白滞素或托珠单抗治疗慢性期FIRES,其中1例患儿急性期3.5年后因阿那白滞素治疗无效调整为托珠单抗,6个月后癫痫发作频率较基线降低30%,头颅正电子发射计算机断层显像示既往双侧岛叶和颞叶低代谢区域明显减少。因此,FIRES患儿无论处于急性期还是慢性期,托珠单抗均有可能降低癫痫发作频率,但相关研究极少且样本量小,尚缺乏有力的循证依据明确其疗效。

Kurimoto等[15]应用丙种球蛋白和大剂量甲泼尼龙冲击的免疫疗法及生酮饮食治疗1例急性期FIRES患儿,未能缓解癫痫发作,加用2剂托珠单抗后暂时缓解,但2周后复发,再次应用托珠单抗无效,完善基因检测提示存在免疫调节基因和程序性细胞死亡蛋白1的单核苷酸多态性,后再次大剂量甲泼尼龙冲击并加用他克莫司后缓解,病情稳定。因此,特殊的遗传背景可能会影响托珠单抗治疗FIRES的疗效,建议尽早完善遗传背景检查,以期指导长期用药。

目前尚未见托珠单抗治疗FIRES发生严重不良事件的报道[8-9]。但仍需警惕出现托珠单抗相关的常见不良反应,主要有感染、肝损伤、白细胞减少、过敏、疼痛反应等[34]。托珠单抗与感染相关的不良事件如肺炎、腹泻、败血症、皮肤和软组织感染等也不少见,少数病例因严重感染可加剧炎症因子风暴,导致病情加重甚至死亡[35],故合并严重感染时应谨慎使用。

综上所述,FIRES是一种少见的难治性癫痫脑病及癫痫持续状态综合征,病因及发病机制尚不明确,无特效治疗,急性期病死率高、远期预后差。现有研究提示IL-1β、IL-6等促炎细胞因子在FIRES的发病中起重要作用,常规抗癫痫治疗、免疫调节治疗等疗效不佳时,可尽早酌情选用生物反应调节剂,可能有助于尽快终止癫痫持续状态,必要时完善遗传背景筛查。尚无研究明确阿那白滞素和托珠单抗治疗FIRES的优劣,且现有研究多为小样本回顾性研究,所纳入的病例给药前存在不同的预处理史,不能排除应用其他免疫疗法后的自发缓解或延迟治疗反应,在一定程度上影响所得结果的普遍性和准确性,故需进一步开展前瞻性对照研究明确阿那白滞素和托珠单抗治疗FIRES的疗效。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

本文思维导图请登陆中华急诊网(www.cem.org.cn)浏览(Html格式全文)

参考文献
[1] Hirsch LJ, Gaspard N, van Baalen A, et al. Proposed consensus definitions for new-onset refractory status epilepticus (NORSE), febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES), and related conditions[J]. Epilepsia, 2018, 59(4): 739-744. DOI:10.1111/epi.14016
[2] van Baalen A, Häusler M, Plecko-Startinig B, et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome without detectable autoantibodies and response to immunotherapy: a case series and discussion of epileptogenesis in FIRES[J]. Neuropediatrics, 2012, 43(4): 209-216. DOI:10.1055/s-0032-1323848
[3] Helbig I, Barcia G, Pendziwiat M, et al. Whole-exome and HLA sequencing in Febrile infection-related epilepsy syndrome[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2020, 7(8): 1429-1435. DOI:10.1002/acn3.51062
[4] Kramer U, Chi CS, Lin KL, et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): pathogenesis, treatment, and outcome: a multicenter study on 77 children[J]. Epilepsia, 2011, 52(11): 1956-1965. DOI:10.1111/j.1528-1167.2011.03250.x
[5] Koh S, Wirrell E, Vezzani A, et al. Proposal to optimize evaluation and treatment of Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): a Report from FIRES workshop[J]. Epilepsia Open, 2021, 6(1): 62-72. DOI:10.1002/epi4.12447
[6] Orphanet. Febrile Infection-related Epilepsy Syndrome (ORPHA: 163703)[DB/OL]. [2023-01-18]. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php..
[7] Gaspard N, Hirsch LJ, Sculier C, et al. New-onset refractory status epilepticus (NORSE) and febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): state of the art and perspectives[J]. Epilepsia, 2018, 59(4): 745-752. DOI:10.1111/epi.14022
[8] Stredny CM, Case S, Sansevere AJ, et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab in anakinra-refractory febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES)[J]. Child Neurol Open, 2020, 7: 2329048X20979253. DOI:10.1177/2329048X20979253
[9] Aledo-Serrano A, Hariramani R, Gonzalez-Martinez A, et al. Anakinra and tocilizumab in the chronic phase of febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): effectiveness and safety from a case-series[J]. Seizure, 2022, 100: 51-55. DOI:10.1016/j.seizure.2022.06.012
[10] Farias-Moeller R, Bartolini L, Staso K, et al. Early ictal and interictal patterns in FIRES: the Sparks before the blaze[J]. Epilepsia, 2017, 58(8): 1340-1348. DOI:10.1111/epi.13801
[11] Culleton S, Talenti G, Kaliakatsos M, et al. The spectrum of neuroimaging findings in febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): a literature review[J]. Epilepsia, 2019, 60(4): 585-592. DOI:10.1111/epi.14684
[12] Kim HJ, Lee SA, Kim HW, et al. The timelines of MRI findings related to outcomes in adult patients with new-onset refractory status epilepticus[J]. Epilepsia, 2020, 61(8): 1735-1748. DOI:10.1111/epi.16620
[13] van Baalen A, Vezzani A, Häusler M, et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome: clinical review and hypotheses of epileptogenesis[J]. Neuropediatrics, 2017, 48(1): 5-18. DOI:10.1055/s-0036-1597271
[14] Sakuma H, Tanuma N, Kuki I, et al. Intrathecal overproduction of proinflammatory cytokines and chemokines in febrile infection-related refractory status epilepticus[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015, 86(7): 820-822. DOI:10.1136/jnnp-2014-309388
[15] Kurimoto T, Matsuoka T, Ami Y, et al. Anti-inflammatory and immune-mediated therapy for a case of febrile infection-related epilepsy syndrome with rapid recurrence[J]. Clin Case Rep, 2022, 10(6): e5952. DOI:10.1002/ccr3.5952
[16] Vezzani A, French J, Bartfai T, et al. The role of inflammation in epilepsy[J]. Nat Rev Neurol, 2011, 7(1): 31-40. DOI:10.1038/nrneurol.2010.178
[17] van Baalen A, Häusler M, Boor R, et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): a nonencephalitic encephalopathy in childhood[J]. Epilepsia, 2010, 51(7): 1323-1328. DOI:10.1111/j.1528-1167.2010.02535.x
[18] Gabay C, Lamacchia C, Palmer G. IL-1 pathways in inflammation and human diseases[J]. Nat Rev Rheumatol, 2010, 6(4): 232-241. DOI:10.1038/nrrheum.2010.4
[19] Clarkson BDS, LaFrance-Corey RG, Kahoud RJ, et al. Functional deficiency in endogenous interleukin-1 receptor antagonist in patients with febrile infection-related epilepsy syndrome[J]. Ann Neurol, 2019, 85(4): 526-537. DOI:10.1002/ana.25439
[20] Zhu L, Liu XY, Nemeth DP, et al. Interleukin-1 causes CNS inflammatory cytokine expression via endothelia-microglia bi-cellular signaling[J]. Brain Behav Immun, 2019, 81: 292-304. DOI:10.1016/j.bbi.2019.06.026
[21] Le Saux N, Infectious Diseases and Immunization Committee Canadian Paediatric Society. Biologic response modifiers to decrease inflammation: focus on infection risks[J]. Paediatr Child Health, 2012, 17(3): 147-154. DOI:10.1093/pch/17.3.147
[22] Kenney-Jung DL, Vezzani A, Kahoud RJ, et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome treated with anakinra[J]. Ann Neurol, 2016, 80(6): 939-945. DOI:10.1002/ana.24806
[23] Dilena R, Mauri E, Aronica E, et al. Therapeutic effect of Anakinra in the relapsing chronic phase of febrile infection-related epilepsy syndrome[J]. Epilepsia Open, 2019, 4(2): 344-350. DOI:10.1002/epi4.12317
[24] Lai YC, Muscal E, Wells E, et al. Anakinra usage in febrile infection related epilepsy syndrome: an international cohort[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2020, 7(12): 2467-2474. DOI:10.1002/acn3.51229
[25] Sa M, Singh R, Pujar S, et al. Centromedian thalamic nuclei deep brain stimulation and Anakinra treatment for FIRES - Two different outcomes[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2019, 23(5): 749-754. DOI:10.1016/j.ejpn.2019.08.001
[26] Sculier C, Gaspard N. New-onset refractory status epilepticus and febrile infection-related epilepsy syndrome[J]. Curr Opin Neurol, 2023, 36(2): 110-116. DOI:10.1097/WCO.0000000000001137
[27] Callen JP. Complications and adverse reactions in the use of newer biologic agents[J]. Semin Cutan Med Surg, 2007, 26(1): 6-14. DOI:10.1016/j.sder.2006.12.002
[28] Erta M, Quintana A, Hidalgo J. Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system[J]. Int J Biol Sci, 2012, 8(9): 1254-1266. DOI:10.7150/ijbs.4679
[29] Cassese G, Arce S, Hauser AE, et al. Plasma cell survival is mediated by synergistic effects of cytokines and adhesion-dependent signals[J]. J Immunol, 2003, 171(4): 1684-1690. DOI:10.4049/jimmunol.171.4.1684
[30] Lee WJ, Lee ST, Moon J, et al. Tocilizumab in autoimmune encephalitis refractory to rituximab: an institutional cohort study[J]. Neurotherapeutics, 2016, 13(4): 824-832. DOI:10.1007/s13311-016-0442-6
[31] Sheppard M, Laskou F, Stapleton PP, et al. Tocilizumab (actemra)[J]. Hum Vaccin Immunother, 2017, 13(9): 1972-1988. DOI:10.1080/21645515.2017.1316909
[32] Cantarín-Extremera V, Jiménez-Legido M, Duat-Rodríguez A, et al. Tocilizumab in pediatric refractory status epilepticus and acute epilepsy: experience in two patients[J]. J Neuroimmunol, 2020, 340: 577142. DOI:10.1016/j.jneuroim.2019.577142
[33] 王营, 马燕丽, 王媛, 等. 托珠单抗成功治疗儿童发热感染相关癫痫综合征1例及文献复习[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(11): 1277-1285. DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20220322-00221
[34] Uda H, Saiki O. Appearance of non-rheumatoid arthralgia after tocilizumab treatment in patients with rheumatoid arthritis[J]. Scand J Rheumatol, 2013, 42(3): 247-248. DOI:10.3109/03009742.2012.751618
[35] Jun JS, Lee ST, Kim R, et al. Tocilizumab treatment for new onset refractory status epilepticus[J]. Ann Neurol, 2018, 84(6): 940-945. DOI:10.1002/ana.25374