| 提高对脓毒性肾上腺皮质功能不全的认识 |
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| 2010-03-01 21:07:59 |
脓毒症（sepsis）是指机体存在可疑或已证实的感染，并伴有全身炎症反应的综合征，约占重症监护室（intensive care unit, ICU）死亡原因的40%~50%。大量证据表明，在严重感染所致全身炎症反应过程中，机体下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamus-pituitary axis, HPA）、免疫系统和自主神经系统三者之间的平衡遭到破坏，引起肾上腺皮质激素产生减少或作用减弱，称为肾上腺皮质功能相对不全（relative adrenal insufficiency, RAI）。RAI在严重脓毒症的发病率为50%~60%，即使程度很轻，也可致命。国内外对脓毒症RAI的诊断和治疗一直存在争议。本文拟介绍有关脓毒症时RAI研究的最新认识，以期为临床明确诊断和合理用药提供新思路。
1 肾上腺皮质功能不全的概念及临床意义
上个世纪90年代末出现脓毒性休克状态下RAI概念，即在对皮质醇的刺激反应中，脓毒症患者肾上腺皮质出现明显的储存不足，血清皮质醇水平不能满足脓毒症应激反应的需要。这是因为脓毒症时肾上腺皮质细胞对促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）的敏感性降低，皮质醇合成的生物节律性也消失。同时，脓毒症使垂体ACTH细胞数量及释放量都减少。临床资料证实，脓毒症或脓毒性休克患者HPA轴异常激活，其激活程度与病死率升高密切相关。死亡组基础皮质醇水平较存活组高，但在ACTH刺激试验中皮质醇峰值相似。因此，死亡组皮质醇增值（皮质醇峰值减去基础皮质醇水平），又称δ皮质醇值较小，提示预后不良者可能存在RAI。
基于基础皮质醇水平以及对ACTH的反应，临床上可界定脓毒性休克中HPA轴激活的三种不同状态，对病人是否存活具有预警价值。（1）HPA轴适当激活，即基础皮质醇水平 34 µg/dl，δ皮质醇>9 µg/dL。此类患者占脓毒性休克的30%，死亡率最低，平均存活时间大于28天。（2）基础皮质醇水平>34 µg/dl，存在RAI，且δ皮质醇>9 µg/dl。这类患者约占20%，死亡率最高，平均存活时间只有5天。（3）存在两种情况，即基础皮质醇水平 34 µg/dl，δ皮质醇 9 µg/dl；或者基础皮质醇水平>34 µg/dl，δ皮质醇>9 µg/dl。这种病人超过50%，死亡率中等，平均存活时间大于12天。
2 脓毒症时肾上腺皮质功能不全的发生机制
脓毒症RAI主要与HPA轴改变有关，包括器质性损伤、炎症反应以及药物和激素的相互作用等。
2.1 器质性损伤 对脓毒性休克病人的调查发现，大脑缺血或坏死分别占7%和10%，与此相应，垂体前叶也因血液供应减少可出现缺血和坏死。脓毒症时，由于心肾功能衰竭、细菌感染、凝血紊乱、使用抗凝剂等因素，肾上腺静脉血回流减少，同时动脉血流量增加，使肾上腺迅速扩大，随后发生缺血或坏死。
2.2 脓毒症造成HPA轴炎症反应 脓毒症中肾上腺皮质功能受抑制主要与炎症因子对HPA轴的作用有关。（1）脓毒症时细胞因子通过传入纤维到达脑干，激活胆碱能中间神经元，促进下丘脑肾上腺皮质激素释放激素释放，从而激活HPA轴。（2）外源性或内源性促炎因子，促进中枢诱导型一氧化氮合酶表达，引起下丘脑和垂体中一氧化氮积聚，从而延长下丘脑激素的合成过程。（3）细胞因子如高浓度肿瘤坏死因子（TNF）-α或白细胞介素（IL）-10，直接作用于垂体前叶和肾上腺，刺激ACTH 和皮质酮释放。通过以上三种机制，炎性细胞因子持续激活HPA轴，使垂体ACTH和肾上腺皮质储存耗竭，从而发生RAI。此外，P物质、超氧化物分子、一氧化碳或前列腺素，以及低浓度的TNF-α或IL-10等，可能抑制下丘脑-垂体激素的合成，使皮质醇产生减少。
2.3 脓毒症所致皮质类固醇抵抗 脓毒症所致皮质醇抵抗可能与皮质醇结合球蛋白减少以及低白蛋白血症有关。虽然血中游离皮质醇水平升高，但游离的激素不能被转移到靶组织，因而难以产生生理效应。此外，炎性细胞因子竞争细胞内糖皮质激素受体，或使组织内糖皮质激素受体下调或亲和力下降，以及由于11β-羟基类固醇脱氢酶过表达使组织皮质醇失活，从而可能引起皮质醇抵抗。
2.4 药物引起RAI 某些治疗脓毒症的药物可能影响皮质醇的生成和代谢，如镇静剂依托咪酯的使用受到越来越多的质疑。依托咪酯可通过阻断11β-羟基类固醇脱氢酶而严重抑制肾上腺皮质类固醇的合成。在注射依托咪酯后48小时，血清ACTH、11β-脱氧皮质醇和皮质醇仍低于正常水平，表明出现RAI。尤其是脓毒性休克时，注射一次依托咪酯就能增加死亡的危险；如果持续注射，能快速降低肾上腺对ACTH的反应性，其RAI发生率高于其他麻醉剂（如氯胺酮）[1]。
3 脓毒性肾上腺皮质功能不全的诊断
RAI的诊断主要根据临床观察和实验室检查。RAI的临床症状包括发热、腹痛、呕吐、低血压或意识改变，但这些症状在急危重病人比较常见，因此对识别脓毒性RAI帮助不大。同样，低钠血症和高钾血症或嗜酸性细胞计数也都不是特异性指标。大多数国际治疗指南建议，脓毒症低血压病人如果对液体复苏和加压素反应差，就应高度怀疑RAI [2]。对HPA轴的实验室检查，标准的大剂量ACTH刺激试验（250 µg）仍然是RAI最可行的检测方法。根据基础总皮质醇<10 μg/dl，基础游离皮质醇<0.8 μg/dl；或ACTH刺激试验中，总δ皮质醇<9 μg/dl，游离δ皮质醇<2 μg/dl即能确诊[3]。
2008年国际脓毒症治疗指南建议，ACTH 刺激试验不能用于鉴别应该接受氢化可的松治疗的患者。这是因为，δ皮质醇反映的是肾上腺对ACTH刺激皮质醇产生增加的能力，并未评定HPA轴的完整性以及HPA轴对其他应激（如低血压、低血糖）的反应能力或应激反应中皮质醇水平是否充分[3]。有研究提示，无论患者对ACTH反应如何，脓毒症症状均得以改善[4]。尤其是在最近的多中心临床试验中，无论病人对ACTH有无反应，皮质醇治疗效果均没有明显差别[5]。值得注意的是，镇静剂依托咪酯可抑制HPA轴，影响对ACTH反应性的判断[1]。
由于脓毒症时常出现低白蛋白血症，尽管血清游离皮质醇正常甚至升高，但血清总皮质醇水平可能较低。因此，对低白蛋白血症的脓毒症患者，应慎重评价其血清总皮质醇水平。新近资料表明，血清白蛋白不影响δ皮质醇水平，这样δ皮质醇仍然是有价值的诊断指标。
4 脓毒症的皮质激素治疗策略
2008年国际脓毒症治疗指南建议，对脓毒性休克病人，当液体复苏或者血管加压素治疗对血压改善作用不大时，应及时给予应激剂量的类固醇激素[6]。
4.1 对炎症反应的作用 近十年来的临床试验表明，中等剂量的氢化可的松可下调严重脓毒症早期和晚期促炎因子水平，如血浆C-反应蛋白，而不造成免疫抑制。最近应用微芯片技术发现，中等剂量的皮质激素更偏于激活参与炎症应答反应的基因，而不是抑制免疫细胞功能。因此，严重脓毒症状态下，中等剂量的皮质激素能防止器官衰竭，而不增加重复感染的危险性。
4.2 对心血管功能障碍的影响 氢化可的松（200 mg/天）持续注射5~11天，可增加平均动脉压及全身血管阻力，降低儿茶酚胺使用剂量，显著缩短休克持续时间，但不影响心排血量。
4.3 对脓毒症预后的影响 皮质类固醇用于脓毒症的治疗已有50余年，由于病人的选择、药物剂量以及使用时机等因素，对存活率的影响一直存在较大争论。随机对照试验显示，早期、短时程、大剂量皮质醇对存活没有改善作用，而长期小剂量皮质类固醇则有利于降低短期死亡率。
但最近称作“Corticus”的临床试验，发现无论脓毒症患者对ACTH的反应性如何，小剂量氢化可的松治疗（50 mg）对死亡率没有明显改善。虽然治疗组更早出现休克逆转，但重复感染的几率更大[5]。这一研究的可靠性引起人们的质疑，首先该试验只招募500例，而不是预先的800例，因此能够得到显著统计学差异的可能性，即检验效能只有35%；另外，该试验纳入病例多为消化道感染，缺少统计学分析的不均一性。值得注意的是，如果仅分析疑似RAI患者，即补液和加压素复苏1天后，收缩压仍低的病人，给予氢化可的松治疗后的确能显著改善预后。提示不管ACTH试验结果如何，只有RAI疑似患者才受益于皮质类固醇治疗。
最近对20宗已报道的临床试验进行系统分析发现，脓毒症皮质类固醇治疗组28天的总死亡率为35.3%，相对于对照组38.5%没有显著差异。但在12宗长期（5~11 天）低或中等剂量氢化可的松（200~300 mg/天）治疗试验中，28天病死率显著降低，休克逆转次数增多，ICU驻留时间缩短4.49天[7]。
4.4 脓毒症时糖皮质激素治疗方案 基于多批大规模多中心临床试验结果，2008年美国危重病医学会专家达成共识，建议对脓毒性休克患者应给予氢化可的松治疗（200 mg/天，分4次；或240 mg/天，静脉输液），共7天[3]。不建议对危重RAI患者采用地塞米松治疗，因为地塞米松注射后，可以立刻并长期抑制HPA轴活性[6]。
在脓毒症皮质激素治疗中，重复感染和胃肠道出血比较常见。这可能是由于炎症反应的反弹，而不是激素造成的重复感染。皮质醇治疗还可增加出现高血糖和高钠血症的危险性，因此有必要同时进行胰岛素强化治疗。
5 关于脓毒性肾上腺皮质功能不全的思考
值得指出的是，目前我们对脓毒症RAI还缺乏足够的重视和充分的认识，临床上危重患者皮质醇水平监测明显滞后，从而可能影响对RAI及时、正确进行鉴别与诊断；对脓毒症的皮质激素治疗在很大程度上尚停留在经验医学时代，缺少全国范围相对统一、有循证医学依据的治疗方案。因此，我们应借鉴国际先进经验，建立我国脓毒症病例的标准数据库与多中心合作平台，根据中国人群自身的体质和临床病情特点，开展脓毒症RAI干预大规模多中心临床试验，从而获得针对性更强、效果更佳的诊治规范。通过研究进一步明确以下重要问题：皮质激素治疗最佳的受用人群是什么？是否应该采用ACTH试验来指导治疗？是否可以进行氢化可的松和氟氢可的松联合治疗？治疗应持续多长时间？如何最大限度地避免治疗所致副作用等。
参 考 文 献
[1] Jabre P, Combes X, Lapostolle F, et al. Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre randomised controlled trial [J]. Lancet, 2009, 374(9686): 293-300.
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[3] Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine [J]. Crit Care Med, 2008, 36(6): 1937-1949.
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[5] Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock [J]. N Engl J Med, 2008, 358(2): 111-124.
[6] Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 [J]. Crit Care Med, 2008, 36(1): 296-327.
[7] Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al. Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review [J]. JAMA, 2009, 301(22): 2362-2375. |
| 稿件来源:中华急诊医学杂志 |
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