| 补体系统与脓毒症心肌病 |
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| 2010-03-01 21:06:16 |
目前脓毒症的相关研究不断取得新的进展，尤其是从动物模型研究中取得了一定的指导性成果，但由于临床实验未能提供可靠的治疗策略，导致脓毒症患者病死率居高不下。脓毒症是一种失控的、持久性炎症反应，是由感染因素诱发的全身性炎性反应综合征(SIRS)【1】。脓毒症期间补体系统被不适当或过度激活，从而诱发“炎症风暴”，结果包括感染性休克，多器官功能衰竭（MOF）和超急性排斥反应。敲除补体遗传基因被证实可以减少炎症反应所致的重要器官（如心，肺等）的损伤，因此补体系统与组织器官损伤，特别是心肌损伤成为脓毒症的一个新的研究热点。因此，本文就补体系统在脓毒症心肌损伤中的作用机制做了以下一个综述。
1 脓毒症补体系统激活
在脓毒症和脓毒性休克期间，作为先天性体液免疫系统的一部分，由超过25种蛋白质组成的补体系统在脓毒症早期阶段以“瀑布式”的方式激活，产生多种过敏毒素。补体活化的3个独立而又汇聚的途径产生C3转化酶和C5转化酶，其分别把C3裂解为C3a和C3b；C5裂解为C5a和C5b，并最终产生端膜攻击复合物（C5b-9,MAC）【2】。MAC能使细胞膜产生孔隙，导致细胞溶解。C5a是一种非常强的促炎趋化剂，能增加炎症细胞的趋化性，促使其释放颗粒酶并诱导活性氧（ROS）的产生。有证据表明，脓毒症患者和动物模型体内补体激活的表现为血浆中C3a，C4a和C5a的水平增高，且已证实脓毒症患者C5a的水平增高与预后差相关,阻断C5a及其相应C5a受体能大大改善盲肠穿孔脓毒症模型的生存率【3】。Albrecht EA等【4】研究发现，严重脓毒症时C5a产生并调节血液中性粒细胞的先天免疫功能，后者释放多种促炎因子。使用C5a抗体能够阻止小鼠中性粒细胞表面C5a受体的产生，并控制其促炎能力。但亦有研究发现C5a的结合受体C5L2与C5a结合后并未诱导信号传导，并且具有潜在的抗炎作用，由此，其在脓毒症中的作用仍有待确定【5】。
如上所述，MOF是脓毒症患者的主要死亡原因，基于脓毒症期间补体系统过度活化所产生的损伤效应，研究的重点应是补体活化所产生的多种过敏毒素，如C3a，C4a和C5a等与其终末器官表面相应受体的相互作用机制。据了解，C5a通过与C5a受体结合来发挥其调节作用。C5a受体属于视紫红质家族G蛋白耦联受体，有7个跨膜区段。C5a受体的表达最初认为在骨髓细胞，包括中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞和单核细胞,最近在许多器官包括肺、肝、肾脏和心脏上亦找到C5a受体【6】。研究者发现脓毒症大鼠整个心脏组织细胞都表达C5a受体，并推断其为C5a诱导心功能受损提供平台【7】。然而调查心肌收缩和舒张泵
作者简介：黄敏（1982-），男，汉族，湖北人，医学硕士，研究方向：心肺脑复苏及多器官功能衰竭。（Email:eastboyhm@163.com,电话：15072489427）。
通讯作者简介：李文强，男，汉族，医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师。（Email:wenqiang67@sohu.com）.
功能要求分析单个心肌细胞，最近有报道证实可在心肌肌节水平来评价单个心肌的收缩参数，由此分析补体系统与脓毒症心肌病的联系【8】。实验研究表明当给脓毒症大鼠模型施加C5a的抑制性抗体后，心脏功能恢复到与假实验组相似的水平，这些结果表明补体系统激活可能是脓毒性心功能不全的发生原因【9】。此外，单一的心肌细胞在mRNA和蛋白质水平均表达C5a受体，特别是在C5a、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等诱导下C5a受体的表达不断增加【10】。体外培养的心肌细胞在运用重组大鼠C5a后，在假实验组和脓毒症模型组心肌细胞上均可诱导急剧收缩功能障碍。由此认为脓毒症可诱导心肌细胞产生C5a受体，并在体内诱生C5a，通过C5a与心肌细胞表面C5a受体的结合来调节心肌收缩功能。
2 补体系统与心肌损伤
补体系统可通过经典途径，凝集素途径和旁路途径激活，补体激活成分可以通过两种途径对心肌细胞产生损伤作用，一种是补体系统激活形成的 MAC可嵌入细胞的磷脂膜内形成贯通细胞膜的圆形孔道，使细胞膜的屏障功能丧失，原本相对独立的细胞内环境与细胞外环境相通，细胞内外的钠离子，钙离子和氢离子等可自由进出细胞，从而使细胞丧失其内环境的稳定，导致细胞崩解、死亡；另外一种作用是补体激活级联反应过程中，除可生成 MAC等复合物外，尚可生成许多过敏毒素和趋化物质如C3a，C4a,C5a和C567复合物等，这些物质一方面可扩张小血管，使血管通透性增高，大量血液成分渗透出血管进入组织间隙，造成局部组织水肿；另一方面可使心肌局部聚集大量的中性粒细胞，聚集的中性粒细胞又可释放多种活性因子(IL-1，干扰素、肿瘤坏死因子) 和大量自由基。自由基可通过脂质过氧化导致心肌细胞损伤：早期阶段自由基通过细胞核因子( 如NF-κB)的活动发挥作用，诱导细胞因子合成；中期，自由基和细胞因子的协同作用下，激活内皮细胞，促进炎症介质和黏附分子的合成；后期，自由基在炎症部位通过与不同细胞成分反应而发挥毒性作用，导致细胞功能丧失和死亡。有研究发现，使用C3a和C5a抗体可明显减少中性粒细胞在心肌局部区域的聚集,减轻心肌细胞损伤【11】。C5a是一种非常强的促炎趋化剂，且与细胞表面C5a受体结合后可诱发强大的细胞应激反应：增加细胞因子的表达、加强炎性细胞的趋化性、释放颗粒酶、诱导活性氧（ROS）的产生、诱生中性粒细胞、介导细胞凋亡、激活凝血途径。
3 细胞因子诱导的心肌抑制
在脓毒症所致的应激状态下,大量多种细胞因子如TNF-α，IL-1β，IL-2，IL-6，INF-γ产生，这些细胞因子可以通过抑制心肌收缩功能，促进心肌细胞凋亡，增加黏附分子表达等多种途径影响心肌功能并造成心肌损伤【12】
3.1细胞因子在脓毒症心肌损伤中的作用
脓毒症发生阶段补体过敏毒素（如C5a）产生,C5a与器官或细胞表面C5a受体结合后诱发过度的细胞应激反应。研究已经证实补体过敏毒素C5a可以诱导人白细胞释放多种促炎和抗炎细胞因子,而合成和释放的TNF-α，IL-1,IL-6和IL-8等细胞因子亦能明显增加C5a的产生。实验发现大鼠肺泡上皮细胞C5a与脂多糖（LPS）在产生TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白2（MIP-2）、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子-1（CINC-1）以及IL-1β方面有强大的协同效应【13】。在脓毒症中C5a对于激发各种器官（心，肺）病理生理变化起着关键作用，而这个过程可通过C5a的抗体来阻断。动物研究发现TNF-α等可使心肌收缩力减弱，左心室射血分数呈浓度依赖性降低，平均主动脉压下降，出现心功能不全的体征，去除这些细胞因子作用因素后，心肌收缩力可完全恢复【14】。其机制可能与炎性细胞因子能通过减弱儿茶酚胺的正性肌力作用，增加诱生性一氧化氮合酶（NOS），使NO产生增多而对心肌产生负性肌力作用。
3.2细胞粘附分子，中性粒细胞表面C5a受体与心肌损伤
中性粒细胞极易黏附于心肌血管内皮，而这个过程是由血管细胞黏附分子—1（VCAM—1）和细胞间黏附分子—1（ICAM-1）所介导的。VCAM—1和ICAM-1可被LPS和TNF-α从血管内皮诱导产生，且脓毒症心功能障碍被证实与局部中性粒细胞聚集有关【15】。另外，研究者在一标准脓毒症模型中发现中性粒细胞表面C5a受体的表达呈现一动态模式：早期下调，晚期在中性粒细胞和内皮细胞表面重建C5a受体【16】。Hoesel等【17】发现在脓毒症模型中如果中性粒细胞被耗竭有助于提高生存率并改善肝脏和肾脏功能。尽管如此，Raeburn等【15】研究表明耗尽中性粒细胞没有阻止LPS诱导的心肌抑制的发生。结论是VCAM—1和ICAM-1与补体过敏毒素C5a之间的相互作用呈间接关系：脓毒症时中性粒细胞在LPS的作用以及TNF-α诱导的VCAM—1和ICAM-1的双重调节下吸附于内皮细胞，此时下调中性粒细胞表面C5a受体有利于防止C5a与其受体结合后的过度调节作用。尽管这些研究结果有待鉴定，但新的干预治疗策略转向调节复杂的信号传导途径或模式，而不是单一的干预某一介质。
4 结论
免疫系统细胞功能紊乱对于脓毒症的转归有着重大的影响，对于脓毒症患者而言其主要死亡原因是MOF，因此，了解免疫系统与终末器官的联系与作用至关重要。脓毒症心肌病被证实是决定脓毒症患者转归的决定性因素，脓毒症期间补体过敏毒素，促炎细胞因子以及趋化因子所产生的“调节风暴”与心肌功能损伤密切相关。通过进一步的研究，把在细胞水平导致心肌衰竭的基本机制弄清楚，这样才有可能去为恢复脓毒症心肌功能提供有效的干预措施。 |
| 稿件来源:中华急诊医学杂志 |
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