特发性肺纤维化诊断及治疗进展
原作者： 北京医科大学第一医院 何冰 文章来源： 医特网　　 发布日期：2003-06-07

作者简介：1956年毕业于北京医学院，1984-1985年曾赴美国波士顿New England Med Center Hospitals　进行学习。职称：教授，主任医师。为博士研究生导师。曾任呼吸内科主任，呼吸疾病研究室主任。现任中华医学会呼吸系病分会常委，中华医学会北京分会常务理事，呼吸病专业委员会主任委员。《中华结核和呼吸杂志》编委、《中华老年医学杂志》编委等职务。 科室：呼吸内科 研究方向：结合间质性肺病，急性肺损伤，呼吸衰竭的发病机理、诊治问题，开展科研工作。 发表论著50多篇。曾获卫生部科技进步二等奖，北京市科技进步三等奖。 　　特发性肺纤维化（IPF）又称隐原性致纤维化肺泡炎。IPF病因不明，发病机理不甚明了，其确切发病率尚不清，国外报道约为5/100000，但由于疗效差，其五年生存率低于50％。近年此病发生尚有明显上升的趋势，从而引起人们极大的关注。IPF是侵犯肺泡壁、肺泡腔，进而可发展为弥漫性肺间质纤维化，最后可导至呼吸 衰竭而死亡。 一 肺纤维化的发病机理： 　　1. 首先肺泡上皮细胞受损，早期就释放PDGF、TGFα、TGFβ、内皮素-1，PGF2参于肺损伤过程。I型上皮细胞受损，II型上皮细胞增生，其主要功能之一是合成和分泌肺表面活性物质（SP），SP为磷脂和蛋白的混合物，现已知在博莱霉素致大鼠纤维化SP-A、B、C mRNA减少，IPF患者BALF中SP-A/PL(总磷脂)低于健康者，且与预后明显相关。说明肺泡II型上皮细胞功能发生了变化。 　　2. 嗜中性粒细胞到达肺内后，短时间内就可释放氧自由基，弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶等，能损伤肺组织。 　　3. 巨噬细胞活化，能分泌TGF-α、TGF-β、TNF、PDGF、IGF-1、HB-EGF、IL-1而起作用。 　　4. 淋巴细胞在肺间质纤维化的患者肺间质中经常存在，淋巴细胞可释放IL－4、成纤维母细胞趋化因子、单核细胞趋化因子和巨噬细胞趋化因子。肥大细胞、嗜酸细胞也分泌IL-4，肥大细胞尚分泌FGF2，这些肺实质细胞，炎性细胞之间的相互作用，生成的炎性介质以及生长因子，最后作用于靶细胞－成纤维母细胞，造成成纤维母细胞增生，细胞外基质产生，活动期III型胶原增加，晚期I型胶原增加，III型减少。 二 病理分型：1998年Katzenstein和Myers提出分型： 　　1. 普通的间质性肺炎（UIP）；病变不均一，间质有炎症、纤维化、蜂窝样改变与正常肺组织，纤维母细胞灶交互出现。 　　2. 剥脱性间质性肺炎（DIP）/呼吸细支气管间质性肺炎（RBILD）；肺泡腔内大量巨噬细胞均匀分布，而以细支气管周围气腔更明显，故称为RBILD。 　　3. 急性间质性肺炎（AIP）；可见肺泡上皮受损，II型上皮细胞增生，肺泡间隔水肿，肺泡腔内出血，有透明膜形成，与ARDS所见类似。 　　4. 非特异性间质性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性细胞浸润，为浆细胞和淋巴细胞，也有纤维化形成。病变在细支气管周围更明显。 这4种组织类型的特征是由于炎症和纤维化量化的不同，也可以由一种类型转变为另一种类型。分型不同，临床表现以及对糖皮质激素治疗反应也不同，如UIP是最常见的一种类型，隐袭发病 ，病情进展慢，治疗反应差，多数病例最后死亡。DIP是少见的类型，也是隐袭发病，但预后好，90％与吸烟有关，最好换以RBILD名称以更适于病理形态学的变化。AIP是一急性暴发性发病的IPF，与1944年Hamman-Rich所描述的病症相同，病情进展快，可于1~2个月死亡。病死率高，病理改变是严重的，广泛的急性肺损伤。 NSIP是一种暂时的、均匀的一种间质性肺炎，间质性炎症常常明显，但多数病例对糖皮质激素治疗反应良好。长期以来有一种错误概念，认为UIP是从早期的细胞损害而后进入纤维化阶段，实际上成纤维母细胞灶是早期的病变，是急性肺损伤的表现。 三 临床症状：IPF主要症状为进行性的呼吸困难，早期症状可不明显，仅于活动后易疲劳和气短，随病情进展而加剧，轻咳或阵咳，晚期患者常继发感冒，可伴随发烧。55％~70％患者可有杵状指；早期肺部可无异常体征，中、晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（Velcro），晚期患者可出现紫绀、气短、体重下降。 四 辅助检查：患者可有低氧血症, 丙种球蛋白增高。部分患者抗核抗体阳性，可发现有冷凝免疫球蛋白，类风湿因子阳性，血沉多增快。肺功能；肺顺应性下降，弥散功能减退是最早期的改变，并引起限制性通气障碍，肺容量下降。胸片表现：早期可正常。亚急性患者类似支气管炎的表现，以下肺野为重。后期患者两侧中、下肺有散在粗大网状结节影，有小囊形成。肺容量逐渐减少，膈位升高。间质纤维化周围可出现肺气肿、肺大泡、细支气管扩张等改变。胸部CT特别是高分辨CT可观察肺小叶间隔和次级肺小叶内结构，可分为线状影，结节影，密度减低影（蜂窝和囊状）和玻璃样阴影，以下肺及胸膜下病变明显，对IPF诊断有较大的帮助。特殊 检查：BALF：细胞总数增加，分类嗜中性白细胞百分比增加。活动期67镓同位素肺扫描阳性。关健性的诊断仍是经胸腔镜或开胸肺活检作出病理的诊断。但在AIP时病情危重，不适于作肺活检时，临床根据病史，体征，胸片，胸部CT作出正确诊断以便及时治疗还是很有必要的。 五 治疗：除抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质 、生长因子外，尚应注意如何调控损伤、修复和纤维化的形成，从而掌握治疗IPF的新线索。既往IPF的治疗，主要应用糖皮质激素为主，加用细胞毒类药物－环磷酰胺或甲氨喋呤，疗效比单用糖皮质激素为好，但副作用也将随之增加。秋水仙碱也有少量报道。1999年Robert等提出了一些针对抗纤维化的药物，有的是考虑推荐 试用于临床，有的是正在临床作II期，III期临床试验，如Pirfenidone－有抗纤维化作用。IFN－γ可调控巨噬细胞及成纤维细胞的功能，减少IGF-1的表达，抑制成纤维母细胞增生和胶原合成，抑制肥大细胞FGF产生。IFN-β广泛用于治疗丙型慢性肝炎和多种硬化，并有抗炎性质。Suramin拮抗许多生长因子的作用。Relaxin抑制TGF-β诱导胶原和纤维素增多。Eicosanoids-PGE2抑制成纤维母细胞增生和基质生成。ACEI/ARA（Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists）减少成纤维母细胞增生和肺纤维化。Keratinocyte Growth Factor能刺激肺泡II型增生。其它尚有N－ 乙酰半胱氨酸、抗氧化剂、Thalidomide,内皮素受体拮抗剂、IL-10、抗凝剂、阿齐霉素抑制NF－Kb等，中药尚有川芎嗪、银吉叶－百路达治疗博莱毒素致大鼠肺纤维化的报道。这些资料给我们临床工作者提供了有关IPF治疗的一些新线索，但正式应用于临床还有待临床进一步论证。晚期IPF呼吸衰竭重变患者，可考虑肺移植治疗。