危重病患者深部真菌感染诊治进展
原作者： 首都医科大学附属北京朝阳医院外科 加强医 发布日期：2005-08-02

深部真菌感染对危重病患者是一个致命的威胁。播散性真菌感染不仅是免疫抑制患者，如接受器官移植的患者或白细胞减少患者的特征性疾病，也威胁其他危重症患者。深部真菌感染的诊断与预防仍很困难，因其没有特异性临床表现，血培养阳性的不足半数，所以在临床上确立何时对危重病患者开始抗真菌治疗是很困难的。 1 深部真菌感染流行情况 在过去十年中，深部真菌菌感的发病率逐渐增加，死亡率保持在40%～90%。近年，在ICU中的非中性粒细胞减少的患者，深部真菌感染一直呈明显上升的趋势。1999年Edmond MB等统计，美国医院内10 935个血标本中存在着：凝固酶阴性葡萄球菌（32%）、金黄色葡萄球菌（16%）、肠球菌（11%）、念珠菌属（8%，居第4位）。Rangel-Frausto等在1999年统计，深部真菌感染的发病率占院内感染的7.5%，肿瘤患者深部真菌感染发病率为8%，严重创伤、烧伤患者深部真菌感染的发病率高达16%。大约有25%～50%的念珠菌血症发生在ICU，其中以外科患者中发生率增加最明显，增加速度为124%。据Raser J等1995年报告，念珠菌血症的死亡率可高达88%。深部真菌感染使ICU患者死亡危险增加2.9倍。近年由于氟康唑的广泛使用，念珠菌的死亡率已经下降到40％，而侵袭性曲菌病的死亡率依然高达50％～100％。许多患者在死亡前没有接受任何抗真菌治疗。 2 深部真菌感染的病原 导致人类致病的真菌主要是条件致病性真菌，分布在外界环境（如空气、尘埃、土壤），人体（如皮肤、口咽、消化道、阴道），医院（如医疗器械上）以及其他如未加热食品、饼干、冷冻汤、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品中。 常见的条件致病性真菌主要有：（1）念珠菌：包括白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌（耐氟康唑）和其他念珠菌；（2）隐球菌：多侵犯肺部，可引发脑膜炎、脑膜脑炎，常见于AIDS患者；（3）曲霉菌：一般初期多感染肺，可形成坏死、空洞，以后播散至全身，可出现脑脓肿。 近年真菌感染的趋势为：念珠菌属感染中非白念株增多；不同科室的患者发生感染的真菌不同,在同一个体内可能同时伴有两种或两种以上的真菌感染；少见的真菌(曲霉菌、足根霉菌属、镰刀菌属等)感染增多且治疗困难；对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株产生，并有增加的趋势。现有抗真菌药物品种少，疗效不满意，毒性大。 3 深部真菌感染的诊断标准 至今尚无有关深部真菌感染诊断的公认标准，主要是由于深部真菌感染没有特异的临床症状和体征，实验室的诊断方法也不完善，缺乏有力的影像学诊断依据等。下面提出的诊断标准也只是个别文章中提出的建议，仅供临床医师参考。 3.1确诊标准为: （1）经活体组织检查或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；（2）除尿液或痰液外，在任何两个单独、正常无菌的封闭体腔内或器官中发现有真菌感染的微生物学证据。 3.2疑诊标准为：（1）静脉穿刺血培养阳性；（2）在任何单一封闭、正常无菌体腔内或器官中真菌培养阳性（如因感染而开腹探查时术中的腹腔液体、腹腔脓肿经皮穿刺引流液、腹腔穿刺引流液、胆汁导管引流液培养阳性）；（3）按美国疾病控制中心（CDC）定义，深部外科感染坏死部位真菌培养阳性；（4）更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性。 3.3可能感染标准为：患者出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据。 4 深部真菌感染的治疗 4.1预防性治疗：医师需要根据患者的临床表现，对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗。目前世界上公认的深部真菌感染的预防性治疗的适应证有：粒细胞减少的血液病、骨髓移植、心脏移植、肝脏移植。ICU内危重患者进行预防性用药尚在研究中。 4.2 经验性早期治疗：深部真菌感染治疗主要是注重对高危患者的识别，对可疑深部真菌感染的高危患者开展经验性早期治疗，其理论依据是：（1）念珠菌在高危患者中发病率高；（2）真菌定殖在预测深部真菌感染方面十分重要；（3）真菌感染的诊断，尤其确诊有一定困难；（4）延迟治疗可明显增加死亡率；（5）经验性应用的抗真菌药物，如氟康唑安全性相对较高。经验性早期治疗深部真菌感染所必需的条件包括：（1）具备发生真菌感染的高危因素。（2）具备临床表现、体征。（3）具备真菌寄殖的证据。（4）达到经验性早期治疗的标准。经验性早期治疗的标准：对积极的抗细菌治疗无反应；伴有多器官功能不全或DIC的发生；伴有发热（＞38.5℃）或低体温（＜36℃）；不明原因的较长时间的低血压(收缩压<80mmHg, >2h)，且对容量复苏无反应；高危患者同时在两个以上部位，两次以上找到真菌、菌丝；血液、无菌体液培养得到阳性结果；高危患者发现眼内炎（眼底检查有白色毛状渗出物）。当患者临床病情达到上述标准时就可以开始考虑使用抗真菌药物，而不是等获得血培养的阳性报告才开始治疗。临床上是否能开展经验性早期治疗与患者的预后密切相关。Munoz，Almudena Burillo等研究认为，深部真菌感染患者在明确诊断后48小时内治疗，其死亡率为40%; 如果治疗延迟到48小时后开始，死亡率将上升到78%。经过经验性早期治疗，患者的存活率为83%，明显高于确诊后才开始抗真菌治疗患者的33%。 4.3 目前常用的抗真菌治疗药物：（1）两性霉素B（amphotericin B ,AmB）：属大环内酯多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，使真菌的细胞膜渗透性改变从而导致真菌死亡，但对人体胆固醇也产生毒性作用。其特点为：抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用，但对曲霉菌和毛霉菌的效果仍然不十分理想。临床上可适用于各种深部真菌感染。对葡萄牙念珠菌感染、皮肤癣菌所致的浅部真菌病无效。两性霉素B在肝中浓度最高，其次是脾、肾和肺。不能穿透血脑屏障，脑部感染的患者可在脑室引流后做脑室内注射。鞘内注射有一定危险，临床上有引起截瘫的报告，须谨慎应用。透析不能清除此药。常见的即刻反应有寒战、恶心、呕吐等，其他不良反应包括肾功能损害、肝功能损害、低钾、血栓性静脉炎、心肌损害、心律失常和贫血等。临床使用中应尽量选远端静脉给药，从小剂量开始，同时应用退热药、抗组织胺药或输液中加小剂量地塞米松减轻不良反应，注意补钾，输液滴速缓慢可减少或防止不良反应的发生。定期查血尿常规和电解质。血压下降应终止用药。脂质体两性霉素B：两性霉素B和脂质体组成的复合体。脂质体为双层磷脂结构，两性霉素B渗入其中，形成两性霉素B脂质体复合物，杀菌机制与两性霉素B相同。两性霉素B通过与脂质体结合，增加对真菌细胞膜麦角固醇的亲和力，降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力，提高抗真菌的活性，减少对人体器官的损伤。其适应证为:深部(系统性)真菌感染①伴肾功能减退[血肌酐＞2.5mg/dL(>221mmol/L)];②患者不能耐受两性霉素B常规制剂；③难治性深部真菌感染或经两性霉素B常规制剂治疗无效；④可用于粒细胞缺乏患者经验性抗真菌治疗。大剂量主要应用于治疗肺毛霉菌感染或难治性的深部真菌感染。（2）氟康唑（大扶康）：其作用机制主要是抑制真菌细胞主要成分麦角固醇的合成，抑制真菌过氧化酶，导致真菌细胞内的过氧化物堆积。抗菌谱广，可用于酵母菌病、双相真菌病，对白色念珠菌和新生隐球菌最好，而对光滑念珠菌效果较差，克柔念珠菌几乎是完全耐药，对曲菌无效。主要优点是毒性低，对肝脏的损害不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。半衰期30小时左右，每日用药一次。80% 从尿中排出。口服、静脉用药效价一样。每日剂量小于400mg效果不好。氟康唑的不良反应：偶有肝酶轻度上升、恶心、呕吐、腹泻、头痛、皮疹。极个别病例有严重肝损伤甚至危及生命。氟康唑应用期间要监测肝功能，如考虑肝功能改变、临床症状和体征与氟康唑有关，就应停用。有严重心、肝、肾功能不全者慎用此药或调整剂量。（3）伊曲康唑：广谱三唑类，胶囊口服的疗效较差，与食物同时服用可促进吸收。目前已有静脉制剂和口服液。抗菌谱广，对青霉和曲霉以及双相型真菌均有效，对白色念珠菌、其他念珠菌、新生隐球菌有效，尤其对耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌可考虑使用此药。静脉制剂可以和口服制剂序贯性使用，可达到更好的疗效。（4）伏立康唑（Voriconazole）：2001年美国FDA已批准上市。其作用机制是抑制真菌细胞膜中的14α-甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成。口服吸收迅速，呈非线性药代特性。生物利用度96％，蛋白结合率58％，体内分布广，组织中浓度大于血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，在肝中经CYPZC9，CYPZC19，CYP3A4代谢。本品不能经透析清除，经尿排出78％～88％(原形<5%)，经粪排出18％～27％。可以口服或静脉使用。临床用于：耐氟康唑的白色念珠菌和近平滑念珠菌以及对氟康唑先天耐药的克柔念珠菌，耐两性霉素B的曲霉菌、隐球菌。可用于免疫功能低下患者、非粒细胞减少症患者的急、慢性曲霉菌感染。不良反应主要为视觉异常、肝功能异常和皮疹，其他尚有发热、头痛、幻觉、恶心、呕吐、腹痛等。肾功能减退者不宜用注射剂，但仍可以口服，严重肝功能减退者减量。（5）科赛斯（Cancidas，卡泊芬净）：属于一类新型抗真菌药物 葡聚糖合成酶抑制剂，也被称为棘白菌素，具备独特的作用机制，有良好的疗效和耐受性，毒性作用小。 以上药物应根据致病菌、患者疾病的危险程度、药物的副作用等进行全面评估后选择使用。 测 试： 1. 据Raser J等1995年报告，念珠菌血症的死亡率可高达： A. 60%; B. 75%; C. 88%; D. 90%以上。 2. 有关致病性真菌的说法错误的是： A. 导致人类致病的真菌主要是条件致病性真菌； B. 常见的条件致病性真菌主要有念珠菌、隐球菌、曲霉菌等； C. 不同科室的患者发生感染的真菌往往不同； D. 现有抗真菌药物品种很多，疗效都很好。 3. 目前世界上公认的深部真菌感染的预防性治疗的适应证不包括： A. 粒细胞减少的血液病; B. 骨髓移植; C. 肾脏移植； D. 肝脏移植。 4. 两性霉素B： A. 属广谱三唑类； B. 对人体胆固醇无毒性作用； C. 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用； D. 对葡萄牙念珠菌感染、皮肤癣菌所致的浅部真菌病有效。 5. 有关氟康唑哪项是错误的： A. 抑制真菌细胞主要成分麦角固醇的合成； B. 对白色念珠菌和新生隐球菌抗菌效果最好； C. 可穿透血脑屏障； D. 对克柔念珠菌效果好。