加强对脓毒性脑病的研究

张庆红 姚咏明*

中华急诊医学杂志，2015,24（2）

基金项目：国家自然科学基金项目(81272089, 81130035, 30973120)；国家重点基础研究发展计划项目(2005CB522602)；军队“十二五”计划重点项目(BWS 12J050）
作者单位：100048 北京，解放军总医院第一附属医院创伤研究重点实验室
通讯作者：姚咏明，Email: c_ff@sina.com

脓毒症导致弥漫性大脑功能障碍和意识改变，称为脓毒性脑病(Sepsis encephalopathy)[1]。病情从谵妄到深昏迷，以行为、认知、觉醒和意识改变为特征。由于其隐蔽性和复杂性，常被临床所忽视。近年来许多资料提示，脓毒性脑病与ICU患者病死率的升高以及长期认知降低密切相关，因此日益受到关注和重视[2]。

1 流行病学及临床表现
脓毒性脑病是ICU最常见的昏迷原因[3]。由于诊断标准不一致，脓毒性脑病的发病率差异较大，从8%到70%不等[2]；同时由于镇静药物的使用、器质性脑部损伤以及神经系统潜在性疾病，均不同程度掩盖了脓毒性脑病本身的症状和体征。
严重脓毒症和脓毒性休克患者如伴有急性意识状态改变，则高度怀疑脓毒性脑病。临床表现包括定向障碍、思维混乱、嗜睡、昏迷，而既往有神经功能障碍的患者，病情则进一步恶化[4]。此外70%重病患者出现危重症肌病。

2 主要发病机制
脓毒性脑病以大脑局部表达促炎细胞因子为特征，而没有大脑血流的明显改变或直接的感染。目前认为脓毒性脑病是多因素综合作用的结果，主要是由细胞因子所介导，通过直接或间接方式作用于微血管、凝血系统或者脏器本身。我们认为脓毒性脑病最根本的是神经炎症机制，即炎性因子和神经系统在中枢和外周相互作用，一方面导致神经精神症状，另一方面诱发免疫麻痹，造成脓毒症的进一步恶化[4, 5]。
2.1 神经炎症机制
由于神经系统和免疫系统的相互作用，全身性炎症反应能够引起健康人轻微的认知改变[6]，在脓毒症和危重病人则能够诱发昏迷[7]。脓毒症患者脑脊液TNF-α、IL-1和IL-6显著升高，表明脓毒性脑病是神经炎症级联反应的结果。脓毒性脑病的发生也与抗炎细胞因子的降低有关[8]。既往的认知损伤是昏迷的主要危险因素，进一步研究发现炎症介质可通过与重要神经递质——乙酰胆碱相互作用而引起脑病。
2.2 胆碱能依赖机制：脑内细胞因子和乙酰胆碱的相互作用
乙酰胆碱参与各种生理功能，如记忆、学习和应激反应。大量研究提示，炎症因子和乙酰胆碱在脑内的相互作用参与昏迷的发生发展。给志愿者注射细菌脂多糖(LPS)后，血中促炎/抗炎细胞因子及皮质醇水平均增加，神经烯醇化酶和S100β显著改变。皮质醇水平和高警觉性相关，而IL-10水平升高、神经烯醇化酶降低都与记忆增强和心理反应能力相关。实验发现，给大鼠长期注射低剂量LPS可降低皮层乙酰胆碱酯酶，可能与LPS造成大鼠长期记忆损伤有关[9]。IL-1ß在体内能抑制海马乙酰胆碱的释放[10]和垂体细胞乙酰胆碱的体外合成[11]，而促进神经细胞乙酰胆碱酯酶的活性[12]，造成胆碱功能活性降低。胆碱功能缺失的动物注射LPS后，表现急性和瞬时的工作记忆缺失，并能被胆碱酯酶抑制剂部分逆转，提示全身炎症反应通过破坏胆碱能信号转导而引起认知变化[13]。
值得注意的是，乙酰胆碱也能控制大脑炎症反应。由于小胶质细胞表达烟碱受体，激活这些受体可减弱促炎反应[14]，而抗胆碱药物由于减弱大脑胆碱能抗炎反应而成为昏迷的危险因素并进一步降低认知功能[15-17]。脓毒症时炎症介质损伤胆碱能神经细胞，一方面降低胆碱能活性[18]，另一方面损伤胆碱能对小胶质细胞的抑制效应，造成失控炎症反应、昏迷和长期认知下降。
2.3 免疫抑制机制: 外周细胞因子和乙酰胆碱的相互作用
中枢通过“炎症反射弧”感受和调节全身炎症反应[19-21]。胆碱能性神经冲动通过迷走神经远端释放乙酰胆碱作用于巨噬细胞[20]，以及通过脾脏交感神经和迷走神经发生连接，激活脾脏肾上腺素能神经元，促进脾脏T细胞分泌乙酰胆碱。乙酰胆碱经由巨噬细胞上α7烟碱样乙酰胆碱受体(α7 nicotinic Ach receptors, nAChR)抑制炎症介质的释放[22]。α7 nAChR在免疫细胞，包括中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞、B细胞、T细胞以及内皮细胞、成纤维细胞和滑膜细胞的表达为大脑调控组织对创伤的反应提供了很大可能性[21]。
有资料证实，脓毒性脑病时“炎症反射弧”可能被激活，如病原菌能够快速激活迷走神经，导致显著的心动过缓[23]，而迷走活性增强则降低炎症介质[24, 25]和儿茶酚胺，削弱清除寄生虫的能力[24]，减轻脓毒症对心率变异性的抑制[25]。脓毒症时炎症介质和乙酰胆碱的密切作用在早期可下调机体固有免疫反应；但如果持续发展，增强的“炎症反射弧”会导致免疫抑制。因此，脓毒症患者的免疫麻痹至少部分是迷走活性增强、继发性胆碱能抗炎通路持续上调造成的[26]。

3 脓毒性脑病在脓毒症中的重要作用
既往认为脓毒性脑病是一过性临床症状，因此临床只针对外周器官采取急救措施。目前研究发现，脓毒性脑病可影响脓毒症的发生、发展甚至转归。
3.1 病死率增加
荟萃分析证实，ICU老年患者昏迷时间与病死率升高、住院时间延长和痴呆密切相关。这种相关性在出院后很多年都持续存在，提示昏迷不仅仅是基础疾病引起的一种症状[2]。事实上，30.8%脓毒症患者在确诊之前就出现昏迷，提示昏迷可能是脓毒症发生的前兆[27]。
3.2 认知能力下降
临床研究提示，长期的认知后遗症与脓毒性脑病相关[9]。脓毒症患者不仅在住院期间出现上述精神症状，而且70%的存活者出院时伴有神经认知障碍，45%的患者一年后症状仍未消失，出院后两年也无明显改善；甚至1～4年后患者还可能出现躯体、感觉和认知功能问题。ICU昏迷时间是影响长期认知的独立因素[28]，与出院3个月和12个月的认知和执行能力下降密切相关[3]。更重要的是，长时间昏迷与出院3个月后脑体积缩小有关，而后者与出院一年的长期认知损伤相关[29]。
3.3 进行性免疫抑制
脓毒性脑病可能通过激活交感神经系统(SNS)和部分激活下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)导致进行性免疫抑制反应，引起感染加剧和脓毒症相关性脑病的恶性循环。严重脓毒症与免疫功能低下有关，以广泛的淋巴细胞减少和免疫功能丧失为特征，表现为单核细胞人白细胞抗原表达(human leukocyte antigen，HLA)-DR减少和TNF-α水平降低，以及血浆IL-10水平升高[26, 30]。现已明确，交感神经系统和HPA轴通过诱导细胞凋亡而参与脑损伤引起的免疫抑制[31]。该现象如果一直持续下去，会增加感染的危险性。临床和实验研究提示，损伤的脑组织产生促炎细胞因子可直接激活HPA和SNS [32]，而中枢自主神经系统同次级淋巴器官有直接联系，这些环路的破坏将导致免疫功能障碍。因此，多种因素包括非特异性应激反应、中枢损伤特异的神经源性信号转导，以及局部炎症反应都是全身性免疫障碍的激发因素[33]。脓毒症晚期不可逆性免疫紊乱可能也是SNS和HPA被激活的结果。
3.4 胆碱能抗炎活性缺乏
由于神经元凋亡缺乏内源性胆碱能抗炎机制，脓毒性脑病最终可能引发胆碱能抗炎活性降低，造成炎症反应增强。“炎症反射弧”被认为是抑制感染、缺血或无菌性损伤所致炎症反应的重要机制，能快速控制和限制炎症反应[34]。在炎症反应早期，迷走神经传递抑制性张力减弱机体对损伤固有免疫反应和效应细胞的激活[35]，但是如果持续发展，则会导致免疫麻痹，恶化脓毒性脑病。尽管临床观察还没有证实迷走神经信号抑制与脓毒症之间存在因果关系，迷走神经活性降低与调控炎症反应能力下降以及严重脓毒症炎症状态所致病死率升高有关[36]。而抑制中枢胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱水平，在理论上能够通过中枢毒蕈碱样受体介导的迷走神经和α7 nAChR依赖的机制抑制全身炎症反应[37]。
3.5 代谢和水电解质失衡
越来越多的研究认识到中枢能够调节能量代谢和水电解质平衡，脓毒性脑病状态下神经功能受损可导致顽固性高血糖[38]和高血钠[39]。中枢胰岛素信号转导降低是代谢紊乱，包括糖尿病和肥胖的病因。下丘脑IKKβ/NF-κB通路是肥胖时能量失衡的共同神经机制[40]。ICU患者高血糖与其不良结局相关[41]，同时严重脓毒症时NF-κB活性显著升高[42]，因此很有可能导致中枢胰岛素信号转导紊乱，从而影响外周能量代谢。
ICU时水盐代谢失衡是ICU最常见的临床问题。由于多种因素引发肾脏水的丢失而出现高钠血症，如1/3晚期脓毒性休克患者出现血管加压素相对缺乏[39]。脓毒性脑病可能损伤大脑调节水盐代谢的关键脑区。现已明确，HPA功能障碍是创伤、肿瘤和炎症造成水盐代谢失衡的继发原因。此外，高钠血症与中枢钠感受机制有关，产生针对中枢钠通道自身抗体的病人出现显著的高血钠，而高血钠通过诱导病理性细胞促进自身免疫性疾病、组织炎症反应的发生[43]。

4 临床诊断与可能防治措施
虽然没有特异性指标，脓毒性脑病的诊断主要依据是否存在颅外感染、对知觉和认知功能的评估、脑电图以及血清学检查等。
4.1 临床诊断
通过全面的实验室检查，包括全血细胞计数、电解质和血清酶水平、肾功能和感染指标来确定患者是否有感染或解剖学异常[44]。研究证实，一些生化指标与脑功能障碍直接相关，如胆红素、外周血白细胞计数、血清碱性磷酸酶、磷酸盐、钾离子、尿素等。此外，脓毒症患者血清中大脑损伤生物标记分子，包括神经特异性烯醇化酶和S100蛋白水平升高，并与脑损伤程度密切相关[45, 46]。同神经烯醇化酶和Glasgow昏迷评分相比，S100β水平更能反映脓毒症严重程度和大脑损伤类型[5]。
通过一系列问卷调查，如“成人神经心理测量表”采用一种综合性方法评价患者神经心理经历，以明确个体是否出现认知、记忆和受大脑调控的其他技能困难。“疾病影响概况表”是基于行为的一种健康检测方法，可敏感地检测到随着时间疾病对机体产生的任何变化和各组之间的差异[3]。
严重脑病患者出现可逆的弥漫性脑白质损伤。影像学分析发现脑组织萎缩、室周白质受损，白质密度全面异常降低，脑肿胀[47]。脓毒性脑病伴有脑电图改变和躯体感觉电位的异常，轻者可能有谵妄和轻微脑电图改变，严重者则出现昏迷、脑电图受抑制。
4.2 防治措施
然而，由于脓毒性脑病的临床症状常被其他并发症所掩盖，其发病机制远未澄清，因此目前缺乏针对性治疗方法。积极控制感染是防止脓毒性脑病、降低病死率的关键措施。除器官功能支持和维持代谢平衡外，目前还缺乏有效的针对性干预脓毒性脑病手段，但临床前和临床试验显示一些具有潜在应用价值的方法。
氨基酸、抗氧化剂、血浆过滤吸附对脓毒性脑病有一定的治疗作用。恢复血中氨基酸平衡和大脑神经递质平衡有助于改善血中氨基酸平衡和大脑神经递质状态；尽管大规模临床试验提示重组活化蛋白C的确切疗效不明显，但其可能对部分严重脓毒症患者有益，并对严重的脓毒性脑病有一定效果[1]，具体作用机制与减少微循环血液凝固、改善心血管和呼吸系统功能有关。
动物实验证实，注射抗C5a中和抗体阻断C5a，能显著减弱LPS诱导的神经元激活以及垂体对脓毒症的反应，防止血脑屏障损害，抑制替代补体通路，减轻实验性脑损伤时神经元凋亡。β肾上腺素能受体激动剂有助于减轻脑水肿，谷氨酰胺释放抑制剂能降低大脑兴奋性毒性。

5 研究展望
脓毒症相关性脑病是脓毒症常见的严重并发症，对患者无论住院期间感染的发生和发展，还是其后的生活质量将产生负面影响，进一步重视和加强对脓毒性脑病的研究具有极其重要的理论意义和临床应用价值。目前国内外对于脓毒性脑病的认识和了解非常有限，因此，在理论上要评估与中枢有关的脓毒症系列指标的改变，深入探讨其确切病理生理学基础；在临床实践中，可能需要采取系列脑保护措施，从根本上减轻脓毒并发症的发生与发展。

参 考 文 献
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